西妥昔单抗联合化疗治疗结直肠癌的疗效分析

帕提玛·阿布力米提,罗玲娟,谢新梅,张洪亮

(新疆医科大学附属中医医院肿瘤二科,新疆 乌鲁木齐　830000)



西妥昔单抗联合化疗治疗结直肠癌的疗效分析

帕提玛·阿布力米提,罗玲娟,谢新梅,张洪亮

(新疆医科大学附属中医医院肿瘤二科,新疆 乌鲁木齐830000)

目的：探讨西妥昔单抗联合不同化疗一线治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌(mCRC)的效果及安全性。方法：选取58例K-Ras野生型mCRC患者，随机分为观察组和对照组，每组29例。对照组采用单纯化疗治疗，观察组采用西妥昔单抗联合化疗治疗，两组均完成8周期治疗。比较两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，观察两组中位无进展生存期(PFS)、中位总生存期(OS)，比较两组皮疹发生率。结果：两组ORR差异无统计学意义(P>0.05)，观察组DCR显著高于对照组(P<0.05)，观察组中位PFS和中位OS显著长于对照组(P<0.05)，观察组皮疹发生率显著高于对照组(P<0.05)。结论：西妥昔单抗联合化疗一线治疗K-Ras野生型mCRC较单纯化疗方案能够显著提高近期疗效，延长患者中位PFS和OS，不良反应以皮疹为主。

西妥昔单抗;K-Ras基因;结直肠癌;化疗

西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可通过与表达于细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合来阻止细胞有丝分裂，从而诱导细胞凋亡[1]。EGFR的高表达程度与生存期及预后相关，而西妥昔单抗是EGFR靶向药物[2]，其比天然配体亲和力高100倍以上，通过竞争性抑制内源性配体与EGFR受体的结合，阻断受体相关激酶磷酸化表达，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和血管生成。此外，西妥昔单抗还可以通过诱发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，抑制和杀死肿瘤细胞。本研究观察西妥昔单抗联合化疗方案一线治疗K-Ras野生型mCRC的效果及安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2012年3月至2014年3月新疆医科大学附属中医医院收治的mCRC患者58例，入组标准：(1)经病理组织学检查确诊，院内或外院基因检测为K-Ras野生型，EGFR阳性；(2)无肠道炎性疾病、肠梗阻或肠功能紊乱等并发症；(3)具有可测量病灶；(4)预计生存期≥3月，体力状况(ECOG)评分0～2分；(5)至少有1处可测量转移灶；(6)既往未接受过化疗方案。排除标准：(1)严重心、肝、肾、肺等脏器功能障碍者；(2)有明显化疗禁忌症者。将58例患者随机分为观察组和对照组，各29例。观察组男性15例，女性14例；年龄33～76岁，中位年龄56岁；结肠癌18例，直肠癌11例；肝转移14例，肺转移7例，其他部位转移16例。对照组男性16例，女性13例；年龄35～75岁，中位年龄57岁；结肠癌17例，直肠癌12例；肝转移13例，肺转移8例，其他部位转移17例。两组患者年龄、性别等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2方法

(1)对照组采用单纯化疗方案，其中FOLFOX4方案14例(奥沙利铂85 mg/m2d1，静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2d1～2，静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1～2，静脉推注，5-氟尿嘧啶600 mg/m2连续输注44 h，每2周重复)；FOLFIRI方案10例(伊立替康150～180 mg/m2d1，静脉滴注90 min，亚叶酸钙200 mg/m2d1～2，静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1～2，静脉推注，5-氟尿嘧啶600 mg/m2连续输注44 h，每2周重复)；XELFOX方案5例(奥沙利铂130 mg/m2d1，静脉滴注2 h，卡培他滨1 000 mg/m2d1～14，每日2次口服，维生素B660 mg每日3次预防手足综合症，每3周重复)。化疗前给予盐酸昂丹司琼预防止吐，必要时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞治疗及营养支持等对症治疗。(2)观察组采用西妥昔单抗联合化疗方案治疗。西妥昔单抗静脉滴注400 mg/m2第1周，持续滴注时间>120 min，应用前予地塞米松5 mg静脉推注预处理。以后每周以250 mg/m2维持应用，维持滴注速度<5 mL/min，每次用药前给予抗组胺药物肌肉注射，用药时持续心电监测。观察组联合FOLFOX4方案13例，FOLFIRI方案11例，XELFOX方案5例，化疗方法同对照组。治疗前后均完善血常规，血生化，心电图，肝、肾功能，CT或PET-CT等检查。两组均治疗8周期后评价近期疗效，此后患者仍继续治疗至死亡或随访结束。随访采用门诊及住院复查、电话、信件随访等方式。随访截至2015年10月。

1.3观察指标

治疗8周期后的近期疗效，包括客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)；化疗期间不良反应发生情况，包括皮疹、骨髓抑制、恶心、呕吐、神经毒性、肝功能损害等；至随访结束，观察患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及1年生存率(1-y OS)。

1.4疗效评价

根据实体瘤的评价标准(RECIST)[3]进行总体最佳疗效评价，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，ORR包括经至少治疗4周确认的CR+PR。DCR包括经至少治疗4周确认的CR+PR+SD的患者比例。按通用不良事件术语标准4.03版(CTCAEv4.03)[4]评价不良反应。

1.5统计学分析

采用SPSS 13.0进行统计分析，组间率的比较采用卡方检验，绘制Kaplan-Meier生存曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组近期疗效比较

两组均完成8周期治疗，期间无死亡病例，无终止治疗病例。观察组CR 3例(10.3%)，PR 11例(37.9%)，SD 13例(44.8%)，PD 2例(6.9%)，ORR为48.3%(14/29)，DCR为93.1%(27/29)；对照组CR 1例(3.4%)，PR 9例(31.0%)，SD 10例(34.5%)，PD 9例(31.0%)，ORR为34.5%(10/29)，DCR为69.0%(20/29)。观察组ORR高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，观察组DCR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组远期疗效比较

两组中位PFS(9.0个月vs.6.0个月)、中位OS(18.2个月vs.15.2个月)差异均有统计学意义(P<0.05)，两组1-y OS差异无统计学意义(82.8%vs.62.1%，P>0.05)，见表1。两组生存曲线，见图1。

表1　两组远期疗效比较(n=29)

2.3两组不良反应比较

观察组皮疹发生率显著高于对照组(P<0.05)，两组其余不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。观察组1例发生过敏样反应，表现为支气管痉挛、胸痛、气喘、低血压，给予抗组胺药、肾上腺素、血管活性药物抢救后脱离危险。见表2。

表2　两组不良反应比较(n=29)

*P<0.01，与对照组比较。

3　讨论

近年来，我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势。随着分子靶向药物研究的不断进展，针对细胞受体、信号转导、血管生成等分子靶向药物不断用于结直肠癌的临床治疗，其中以EGFR治疗靶点的研究最为广泛和深入。研究[5]表明，肿瘤组织在EGFR中高表达占结直肠癌患者的70%～90%，且EGFR高表达的患者预后较差。西妥昔单抗是首个被批准用于结直肠癌治疗的EGFR单抗，在mCRC患者的治疗中发挥着积极的作用[6]。临床研究[7-8]表明西妥昔单抗用于EGFR高表达的转移性结直肠癌(mCRC)患者能够显著提高临床疗效，延长生存期。在结直肠癌的一线治疗方案中，西妥昔单抗联合FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)、FOLFOX4(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)、XELFOX(卡培他滨+奥沙利铂)等方案化疗效果良好，2008年的NCCN指南亦推荐西妥昔单抗用于mCRC的一线治疗。

西妥昔单抗治疗效果与患者K-Ras基因状态有关。Lièver等[9]研究报道，K-Ras基因状态是西妥昔单抗治疗mCRC患者疗效的预测性指标，K-Ras基因突变型患者的治疗效果较差。2009年NCCN指南指出，在应用西妥昔单抗治疗前推荐患者检测K-Ras基因突变状况。秦锐等[10]总结国内外多项大规模临床研究提示，在二线或二线以上应用西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras基因野生型的mCRC患者均可不同程度的提高临床有效率，显著延长PFS及OS，使患者生存获益。CRYSTAL临床研究[11]纳入1198例mCRC患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗方案较单纯FOLFIRI方案，在K-Ras野生型患者中能显著提高ORR(57.3%vs. 39.7%，P<0.01)，延长中位PFS(9.9个月vs. 8.4个月，P<0.01)及中位OS(23.5个月vs. 20.0个月，P<0.01)，并降低疾病进展风险。OPUS[12]、ACROBAT[13]Ⅱ期临床试验亦显示西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌患者，能显著改善ORR，延长中位PFS和中位OS时间。故对于K-Ras野生型的mCRC患者，西妥昔单抗联合其他方案化疗能诱导患者出现早期肿瘤缩小，且ETS与PFS、OS存在相关性。上述结论与本研究结果相一致。本研究显示观察组DCR显著高于对照组，中位PFS(9.0个月vs. 6.0个月)、中位OS(18.2个月vs. 15.2个月)差异均有统计学意义(P<0.05)，与Piessevaux[14]，Modest等[15]研究结果相似。

本研究中观察组皮疹发生率明显高于对照组(P<0.05)，痤疮样皮疹是西妥昔单抗常见的不良反应，发生率为50%～80%[16]。研究[17]报道，皮疹的出现与客观疗效显著相关，出现皮疹的患者疗效高于未出现皮疹者(28.8%vs. 6.3%，P<0.01)。皮疹可能反映了西妥昔单抗在肿瘤组织中对EGFR的封闭程度，它的出现可能表示EGFR达到一种饱和状态，进一步提高剂量并超过阈浓度达到表皮毒性最大耐受剂量，将可能提高疗效。

综上所述，西妥昔单抗联合多种化疗方案一线治疗K-Ras基因野生型的mCRC患者能够获得良好的疗效，且患者的不良反应可耐受，能够显著改善mCRC患者的生存预后。

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(学术编辑：赵妍丽)

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Analysis of efficacy of first-line treatment with cetuximab combined with chemotherapy in treatment of K-Ras mild-type metastatic colorectal cancer

ABULIMITI Patima,LUO Ling-juan,XIE Xin-mei,ZHANG Hong-liang

(SecondDepartmentofOncology,TheTCMHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity,Urumchi830000,Xinjiang,China)

Objective：To explore the efficacy and safety of first-line treatment with cetuximab combined with different chemotherapy in the treatment of K-Ras mild-type metastatic colorectal cancer (mCRC).Methods：A total of 58 patients with K-Ras mild-type mCRC were randomly divided into observation group and control group,29 cases for each group.Control group was treated with single chemotherapy while observation group with cetuximab combined with chemotherapeutic protocol.Both groups finished the 8-cycle treatment.Objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were compared between two groups,median progression-free survival time (PFS) and median overall survival (OS) were compared in both groups,and the rate of rash was compared.Results：There was no significant difference between two groups in ORR (P>0.05),but observation group was markedly higher in DCR than control group (P<0.05). Meanwhile,observation group was notably loner in median PFS and median OS (P<0.05),and prominently higher in the rate of rash than control group (P<0.05).Conclusion：First-line treatment with cetuximab combined with chemotherapeutic protocol can significantly increase the short-term efficacy,and prolong the median PFS and OS of patients with K-Ras mild-type mCRC,and the adverse reactions mainly focus on rash.

Cetuximab;K-Ras gene;Colorectal cancer;Chemotherapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.037

2016-06-08

帕提玛·阿布力米提(1977-)，女，主治医师。E-mail: payisheng@126.com

张洪亮，E-mail:zhanghongliang@csco.cn

时间：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.074.html

1005-3697(2016)05-0752-04

R735.3

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