啶酰菌胺中间体4"— 氯— 2 — 氨基联苯的合成

张慧丽+姚晓龙+康永利+张文+王轩+栗晓东

啶酰菌胺是由德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类杀菌剂，主要用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等，杀菌谱较广，还可以和多种农药混合使用。啶酰菌胺的制备方法主要是由4- 氯- 2 - 氨基联苯和2 - 氯烟酰氯反应得到。中间体2 - 氯烟酰氯已实现工业化生产，因此4- 氯- 2 - 氨基联苯的制备是合成啶酰菌胺的关键，也是目前的研究难点之一。目前报道的4- 氯- 2 - 氨基联苯的制备方法大致分以下两种：

（1）经过中间体4- 氯- 2 - 硝基联苯。反应式中路线1- 3，以对氯苯硼酸为主要原料，与邻溴硝基苯、邻氯硝基苯、四氟硼酸重氮盐、邻硝基苯胺分别反应得到4- 氯- 2 - 硝基联苯； 路线4 以对氯苯甲醛为原料，经三步反应得到4- 氯- 2 - 硝基联苯。最后再经还原剂铁粉、锌粉或氢气还原得到4- 氯- 2 - 氨基联苯。合成路线如图1。

（2）不经过中间体4- 氯- 2 - 硝基联苯。路线5 以对二氯苯为原料经格式反应，再与邻溴苯胺反应得到4- 氯-2 - 氨基联苯； 路线6 以对氯苯硼酸为原料与邻溴苯腈经偶联、水解、脱羰三步反应得到目标产物； 路线7 采用对氯苯硼酸和邻溴苯胺或邻碘苯胺经钯催化剂催化弱碱条件下一步反应得到； 路线8 用对氯苯胺和对氯苯基在强碱性加热条件下得到； 路线9 以4- 氯- 2 - 叠氮联苯为原料经硼氢化钠还原得到；路线10 以4 - 氯苯氢氧化钠重氮盐为原料和苯胺碱性条件下反应得到； 路线11 采用二苯基硼酸和邻溴苯胺反应得到。详细反应路线综合如图2。

以上是近几年报道的4- 氯- 2 - 氨基联苯制备方法，这些方法存在一定的局限性，如原材料成本高、后处理困难、杂质不好去除或是反应条件的限制，均不适用于工业化生产。笔者采用全新的合成路线，以对氯苯硼酸为原料采用自制的环钯催化剂经三步反应得到目标产物，该路线有望实现啶酰菌胺的工业化生产。

1 实验部分

1. 1 合成路线

以对氯苯硼酸为起始原料，与氟化氢钾反应得到对氯三氟苯硼酸钾，再与邻氯硝基苯采用自制的环钯催化剂下经Suzuki 偶联反应得到4- 氯- 2 - 硝基联苯，最后经锌粉还原得到4- 氯- 2 - 氨基联苯。环钯催化剂以苯酚为原料经四步反应制备。合成路线如图3。

1.2 仪器和试剂

仪器： 电动搅拌器（江苏省金坛市友联仪器研究所）、循环水泵（巩义市予华仪器有限责任公司）、旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、Bruker Advance 500MHz 型核磁共振仪（四甲基硅烷内标）。

试剂： 对氯苯硼酸（含量> 98%，苏州苏凯路化学科技有限公司），二氟氢化钾（含量> 99%，天津希恩思生化科技有限公司），盐酸、邻氯硝基苯（含量> 99%，天津百世化工有限公司），盐酸羟胺、三氯化铝、醋酐（含量> 98%，天津大茂化学试剂厂），四氯钯酸钾（含量> 98%，北京华威锐科化工有限公司），氢氧化钠、二氯甲烷、甲醇、氯化铵、乙醇、锌粉（以上试剂均为分析纯，天津市光复精细化工研究所）。

1.3 实验步骤

1.3.1 环钯催化剂的制备

1.3.1.1 乙酸苯酯的合成

23.51g（0.25mol）苯酚加入到三口瓶中，加入26.52g（0.25mol）醋酐，缓慢升温至回流，反应6h，TLC检测原料完全反应。停止反应，搅拌下降至室温，加入100mL冰水，继续搅拌30min。分液，水层用20mL无水乙醚萃取，有机层分别用20mL10%氢氧化钠水溶液洗两次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸干溶剂，得浅棕色液体乙酸苯酯25.83g，收率75.97%。

1.3.1.2 对羟基苯乙酮的合成

13.60g（0.10mol） 乙酸苯酯溶于100mL 1，2-二氯乙烷中，室温下搅拌，慢慢加入15.96g（0.12mol）三氯化铝，控制温度低于60℃，约20min 加完。加入到油浴中升温，60～70℃ 之间反应9h 至原料完全反应。降至室温，加入100mL水和15mL 盐酸，搅拌20min，有少量固体析出，抽滤。滤液常压蒸馏，蒸除水和邻位副产物。剩余物为褐色固体，加30mL 无水乙醚，3g活性炭回流脱色30min。抽滤，滤液蒸干溶剂，得透明晶体对羟基苯乙酮8.32g，收率61.18%。

1.3.1.3 对羟基苯乙酮肟的合成

5.01g（0.037mol）对羟基苯乙酮加入到三口瓶中，加50mL水，4.29g（0.062mol）盐酸羟胺和6.07g（0.074mol）醋酸钠，搅拌升温至60℃，反应液澄清。60～65℃之间反应8h至原料完全反应。降温抽滤，滤液中加入30mL无水乙醇，蒸除大部分醇水混合液，剩余物降温析晶、抽滤，得浅黄色晶体对羟基苯乙酮肟2.55g，收率45.64%。

1.3.1.4 环钯催化剂的合成

2.3g（0.014mol）对羟基苯乙酮肟加入到四口瓶中，加入4.5g（0.014mmol）四氯钯酸钾和1.9g（0. 014mmol）醋酸钠，加入150mL无水甲醇，室温下搅拌至原料反应完全。将反应液蒸干甲醇得黄色稠状液体，加入500mL水，有固体析出，抽滤，得棕色固体环钯催化剂5.02g，收率61.97%。

1.3.2 对氯三氟苯硼酸钾的制备

19g（0.25mol）二氟氢化钾溶解于200mL水中，室温下滴入到15.60g（0.10mol）对氯苯硼酸和350 mL甲醇的溶液中，20min滴完，滴加过程中温度升高3～5℃。滴毕室温下搅拌反应3h 原料反应完毕。过滤，滤液减压蒸溶剂，过滤得到白色固体对氯三氟苯硼酸钾20g，收率92.10%。

1.3.3 4-氯-2-硝基联苯的制备

向三口瓶中加入1.55g（0.053mol）对氯三氟苯硼酸钾，7.56g（0.048mol）邻氯硝基苯，13.26g（0.096mol） 碳酸钾，7.74g（0.024mol）四丁基溴化铵，0.0174g（0.3‰mol）环钯催化剂，600mL水，升温至回流反应10h至邻氯硝基苯反应完全。降至室温，抽滤，得到少量滤饼为盐。滤液加100mL二氯甲烷萃取，分液，水相用60mL二氯甲烷萃取合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸干溶剂，剩余物中加入60mL石油醚搅拌20min，抽滤，滤饼分别用60 mL石油醚洗2次，滤饼用45mL无水乙醇重结晶，得棕黄色固体4-氯-2-硝基联苯9.38g，收率83. 57%。

1.3.4 4-氯-2-氨基联苯的制备

15.7g（0.24mol）锌粉加入到1L三口瓶中，加入0.21g（0.004mol）氯化铵，0.38g（0.006mol）冰醋酸，110mL无水乙醇和29mL水，搅拌升温至60℃ 预蚀1h。加入9.34g（0.04mol）4-氯-2-硝基联苯升温至回流反应2h，至原料反应完全，趁热抽滤，滤饼用10mL乙醇洗2 次，滤液减压蒸除溶剂，剩余约10～20mL，搅拌下降至室温析晶，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用6mL石油醚洗2次，得浅黄色固体7.91g，收率97.16%。

2 结论

以对氯苯硼酸为原料，采用自制的环钯催化剂经三步反应得到4- 氯-2-氨基联苯。该路线采用常规的合成方法，克服了以往反应中存在的弊端，总收率达到74. 87%，有望实现啶酰菌胺的工业化生产。该方法具有成本低、收率高、原材料易得、溶剂可回收套用、环境友好等优点。