其它遗传性心律失常的诊断及治疗

张子川++白融

【中图分类号】R541.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.17.0.02

1 儿茶酚胺敏感性多形性室速

儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一种高度恶性遗传性心律失常疾病，以运动或情绪激动（肾上腺素）诱发的双向性或多形性室速或猝死为特征，发生于无器质性心脏病，QT间期正常的青少年。

1.1 儿茶酚胺敏感性多形性室速临床表现

儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是Coumel等在1978年首次描述的以体力活动或情绪激动诱发的多形性室性心律失常和晕厥、静息心电图和心脏结构正常为特征的一种疾病。30%的病例有心脏性猝死的家族史，15%的患者以心搏骤停为首发表现。大多数情况下，患者的症状开始于儿童或青少年期，多见于儿童后期及少年早期，表现为用力后晕厥或心搏骤停。诱发晕厥或心搏骤停的常见诱因或场景包括运动、上台展示、争论或考试，典型过程是静息时心电图正常或存在窦性心动过缓，随着运动负荷或紧张程度增加，室早越来越多，越来越复杂，由频发室早到双向性室速再到多形性室速，甚至晕厥；诱因去除后心率下降，心律失常逐渐消失。一部分患者可能会直接出现多形性室速。双向性室速是CPVT最具特征性的心律失常，即室速发作时逐次心跳QRS的电轴（极性）呈180度交替。

1.2 儿茶酚胺敏感性多形性室速的遗传学基础

CPVT的遗传模式有两种：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。前者的病变基因位于染色体1q42-4，该病变基因编码RyR2。RyR2主要调节细胞内钙离子流和兴奋收缩偶联，说明钙离子功能异常在该病中起关键作用。存在RyR2缺陷的CPVT患者发病年龄较小，且男性患者年轻时心律失常事件发生率较高。后一种遗传模式的病变基因位于染色体1p23-21上，该病变基因编码CASQ2，编码肌集钙蛋白。肌集钙蛋白是位于肌浆网上终末池钙结合蛋白，在心肌钙的释放中起重要的调节作用。CASQ2相关的CPVT常表现为不规则的多形性室速。RyR2或CASQ2基因突变可见于约50-70%的CPVT患者，其它一部分CPVT病例的致病基因仍不清楚。

1.3 儿茶酚胺敏感性多形性室速的发生机制

延迟后除极（DAD）诱发的触发活动是CPVT患者发生室速的机制。在CPVT时由于钙稳态失调，在心肌细胞舒张期造成肌浆网钙露，后者激活细胞膜上钠钙交换泵，产生净内向电流，导致细胞去极化，即DAD，当达到心肌细胞触发阈值即可致触发性活动；在儿茶酚胺刺激下，上述电生理的改变更加易化。

图1 CPVT患者的运动心电图

上图：运动时非持续性多形室性心动过速（白箭头），注意双向的成对室性搏动（黑箭头）。下图：CPVT患者游泳时心搏骤停，复苏中发生双向性室性心动过速。

1.4 儿茶酚胺敏感性多形性室速的治疗原则

CPVT患者应首选β受体阻滞剂治疗，同时建议限制体力活动和避免情绪激动。β受体阻滞剂可拮抗交感神经的作用，减少室速发生的频率和持续的事件。对于基因诊断明确但没有症状的患者，也应预防性使用β受体阻滞剂。对于心搏骤停的生还者和已经使用了足量β受体阻滞剂但仍发生室速或晕厥的CPVT患者，应在β受体阻滞剂的基础上同时采用ICD预防心脏性猝死。由于运动诱发CPVT具有重复性，因此可以通过运动试验来观察病情、评价疗效及调节药物剂量以求β受体阻滞剂达到足量。钙通道阻滞剂曾用于部分CPVT患者但疗效不佳。近年来氟卡胺对CPVT疗效取得共识，患者心律失常发生减少，心脏事件发生率降低，但其治疗机制还存在争议[1]。

2 短QT间期综合征

短QT间期综合征（short QT syndrome，SQTS）一种具有遗传性的心电失调临床综合征，以QT间期缩短、胸导联T波高尖、阵发性房颤和/或室性心动过速、室颤以及反复发作晕厥或心源性猝死为特征的离子通道疾病，患者的心脏结构多无明显异常。

2.1 短QT间期综合征的病因与发生机制

SQTS属于遗传性离子通道疾病，呈常染色体显性遗传，由于编码心肌细胞膜离子通道蛋白质基因突变，导致离子通道功能异常所致：复极时离子外流增加和（或）离子内流减少，导致动作电位时程、不应期和体表心电图QT间期均缩短。

至今，已先后发现了SQTS的7个致病基因：KCNH2，KCNQ1，KCNJ2，CACNAlC，CACNB2b，CACNA2D1及SCN5A。按照基因发现的先后顺序，分别将SQTS命名为SQTS1～7。前3个基因编码心肌细胞膜上钾离子通道（IKr，IKs，IK1）通过“功能获得（Gain-of-function）”机制发挥作用。CACNA1C，CACNB2b，CACNA2D1基因编码心肌细胞膜上钙离子通道不同的亚单位，通过“功能丧失（Loss-of-function）”机制发挥作用。Hong等发现SQTS的第七个致病基因SCN5A，该基因负责编码心肌细胞膜上钠离子通道α亚单位，通过“Loss-of-function”机制发挥作用[2-5]。

2.2 短QT间期综合征的临床表现

SQTS的临床表现取决于其伴发心律失常的严重程度。轻者无症状或仅有头晕、心悸，重者可有晕厥及猝死。最为常见的临床表现是：心电图短QT间期、阵发性房颤和/或室性心动过速、晕厥及心源性猝死的家族史。24小时动态心电图检测常可发现SQTS的特征性改变：频率适应不良---QT间期与心率无关，甚至心率减慢时Q-T间期仍然缩短。此外，还可能发现一过性心律失常如房颤、室速等。常见的心律失常有：心搏停搏（发生率约34%）、心房颤动（发生率约24%）、家族性心源性猝死史（发生率约30%）。后者为多形性室性心动过速（室速）和心室颤动（室颤）所致，且在运动（44%）和休息（56%）时都可发生[6]。SQTS患者主要的危险是心源性猝死，其发生率较高，也可见于新生儿。另外，阵发性房颤有可能是SQTS的首发临床表现，特别是对年轻的特发性房颤患者，应当高度警惕。

2.3 短QT间期综合征的诊断标准

目前关于SQTS的诊断标准还存在争议。根据目前已发表的SQTS最大人群临床报告[6]，我们推荐以下SQTS诊断标准：QTc≤340ms或341ms≤QTc≤360ms伴下列情况之一：晕厥或心搏骤停病史；家族史中不明原因的40岁以内心搏骤停病史；家族SQTS病史。

在诊断SQTS之前，必须排除一些继发性的QT间期缩短的情况，包括：洋地黄中毒、高钙血症、高钾血症、急性冠脉综合征、低温以及甲亢、脑血管意外、酸中毒、乐果中毒、高温（热）、服用某些激素类药物和自主神经张力失衡等。

2.4 短QT间期综合征的治疗

由于SQTS患者易发生快速室性心律失常并具有心脏猝死的高危性，因此治疗的目的在于预防和终止心律失常发作，防止猝死。ICD植入是唯一有效预防猝死的治疗措施。但需要注意的是由于患者心电图上T波高尖可能会产生误感知从而导致ICD不适当放电，需要调整好感知灵敏度和触发阈值。

药物治疗作为ICD的辅助手段，旨在使缩短的QT间期恢复正常、减少室性心律失常和房颤发生。何种抗心律失常药物对SQTs治疗有效？从理论上推断，Ⅰ类及Ⅲ类抗心律失常药物，如奎尼丁、氟卡胺、索他洛尔、伊布利特和普罗帕酮都应该有效，但基础及临床试验表明，索他洛尔和伊布利特不能延长SQTS患者的QT间期，氟卡胺只能轻度延长QT间期，只有奎尼丁能有效地使SQTS患者的QT间期恢复正常，应作为首选；其次还可选用普罗帕酮。

参考文献

[1] Liu N， Denegri M， Ruan Y， et al. Short communication： flecainide exerts an antiarrhythmic effect in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia by increasing the threshold for triggered activity. Circ Res. 2011 Jul 22；109（3）：291-5.

[2] Hong K， Piper DR， Diaz-Valdecantos A，et al. De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero. Cardiovasc Res， 2005；68：433-440.

[3] Priori SG， Pandit SV， Rivolta I， et al. A novel form of short QT syndrome （SQT3） is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res， 2005；96：800-807.

[4] Templin C， Ghadri JR， Rougler JS， et al. Identification of a novel loss-of-function calcium channel gene mutation in short QT syndrome （SQTS6）. Eur Heart J， 2011；32：1077-1088.

[5] Antzelevitch C， Pollevick GD， Cordeiro JM， et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation， short QT intervals and sudden cardiac death. Circulation， 2007；115：442-449.

[6] Mazzanti A， Kanthan A， Monteforte N， et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 8；63（13）：1300-8.