放疗后肉瘤患者的临床病理观察及文献复习

贾冬梅　张永红　陈　桦　刘红云*

（1 青岛市市立医院病理科，山东 青岛 266071；2 青岛市市立医院神经内科，山东 青岛 266071）

放疗后肉瘤患者的临床病理观察及文献复习

贾冬梅1张永红2陈桦1刘红云1*

（1 青岛市市立医院病理科，山东 青岛 266071；2 青岛市市立医院神经内科，山东 青岛 266071）

目的 探讨放疗后肉瘤的临床病理特点、发病机制、治疗方法和预后。方法 回顾性分析2例放疗后肉瘤患者的临床资料，并结合国内外文献进行复习。结果 2例患者术后均曾行规范化放射治疗，分别于治疗后9年和8年出现放射治疗野内的第2原发恶性肿瘤，病理类型均为软组织肉瘤。结论 放射后肉瘤是放射治疗的一种少见而严重的并发症，恶性程度高，预后差。对于曾有放射治疗史，单纯在放射治疗野内出现的肿瘤，应警惕可能发生放射治疗诱发的肉瘤。

肉瘤/辐射诱导；放射疗法；病理学；预后

在现代肿瘤的综合治疗中，由于手术、化疗和放射治疗的联合应用，大大延长了癌症患者的生存期，所以很多远期并发症包括放射治疗诱发的肿瘤应该引起临床医师足够的重视。早在1922年首例报道放射诱发肉瘤以来，逐渐引起人们的重视。1936年，Warren和Sommer［1］报道了第1例乳腺癌放射治疗后诱发的肉瘤病例。由于放疗后肉瘤的发生率低，潜伏期长，临床认识不足，常导致误诊、误治。现将我科近期观察到的2例病例汇报如下，以期引起临床重视，提高放疗后肉瘤的诊治水平。

1　资料与方法

病例1：患者女性，53岁。于2005年因左乳癌在外院行左乳癌改良根治术。术后病理：（左）乳腺浸润性导管癌，部分为浸润性小叶癌（范围5 cm×3 cm），未累及基底切缘；同侧腋窝淋巴结内癌转移（2/17）。免疫组化结果：ER（+++）PR（+++），术后一直口服三苯氧胺治疗，并采用CTF方案化疗，于7月30日至9月2日行放射治疗，术后患者定期复查。2014年8月31日，因”左胸壁肿物1个月”入我院普外科，肿物直径约2 cm，质软，无触痛，无溢血、溢液，无局部皮肤红肿破溃，无发热，无心慌胸闷。2周前来我院行穿刺抽吸术，术后加压包扎后1周肿物再次出现，本次入院后行胸壁肿物活检术。术后切除肿瘤大体所见：灰白灰红碎组织一堆，V=2.0 cm×2.0 cm× 0.6 cm。光镜下：肿瘤细胞呈梭形，束状、人字形及鱼骨样排列，细胞核大、深染，异型性明显，核仁可见，核分裂像多见，并可见多核巨细胞（图1）。免疫组化结果：Vim（弥漫+）、CD68（++）（图2），CD99（弥漫+）（图3），ER（-）、PR（-）、CK（-）、SMA（-）、S-100（-）、Desmin（-）、Myosin（-）、Myoglobin（-）、CD34（-）。病理诊断为恶性纤维组织细胞瘤。后转我院胸外科行全麻下“左侧胸壁肿物切除术+左前胸壁带蒂植皮术+左后胸壁游离植皮术”，术中见肿瘤位于左前胸壁，表面破溃，左侧第5、6肋骨局部受侵。目前随访患者病情稳定。

病例2：患者男性，74岁。因“左侧鼻腔反复出血8年余，左侧面颊部麻木胀痛2年余”于2014年8月22日入院。患者8年前无明显原因出现左侧鼻腔出血，反复渐进性加重，曾到外院就诊，行“鼻内镜鼻中隔矫正术+左侧上颌窦肿瘤切除术”。术后病理诊断为“上颌窦低分化鳞状细胞癌”，并行放射性治疗。术后感左侧面颊部麻木不适，渐进性加重，近2年来，左侧面颊部隆起，并有胀痛，上牙列麻木不适，曾到其他医院就诊，药物治疗后无改善。近半年来感左眼视物模糊，并有复视，为系统治疗来我院就诊。入院后行鼻窦CT示“左侧上颌窦内软组织影，左眼眶下壁骨质破坏，软组织凸入眼眶，左侧上颌窦前壁、后外侧壁骨质及额突溶骨性破坏，伴软组织肿块，左侧咬肌肿胀”。眼眶CT示：左侧眼眶及上颌骨骨质破坏，累及眶内，左侧额窦骨瘤。入院诊断“左侧上颌窦肿瘤”。于8月25日在局麻下行”左侧上颌窦肿瘤活检术”，术中见左侧鼻腔中鼻甲、下鼻甲缺如，左侧上颌窦内软组织团块，呈粉红色，表面光滑，可见小血管扩张，部分血性结痂附着，肿瘤组织质脆、易出血。用筛窦咬切钳取肿瘤上部及中部组织送病理。切除肿瘤大体所见：灰白不整组织2件，V=1.0 cm×0.5 cm×0.2 cm。光镜下：瘤组织弥漫分布，细胞呈梭形，编织状排列，异型性明显，核分裂像多见，并可见多核巨细胞（图4）。免疫组化结果：Vim（+）（图5），CD68（+）、CD99（+）、actin（局灶+）、SMA（-）、S-100（-）、Desmin（-）、CD34（-）、Bcl-2（-）、CK（-）、P63（-）、Myoglobin（-）、Myosin（-）。病理诊断：恶性纤维组织细胞瘤。病理结果确诊后建议转肿瘤科进行放化疗后再行手术治疗。

图1　病例1患者光镜下肿瘤细胞（HE×10）

图2　病例1患者免疫组化CD68阳性EnVision法（×20）

图3　病例1患者免疫组化CD99阳性EnVision法（×10）

图4　病例2患者光镜下肿瘤细胞（HE×10）

图5　病例2患者免疫组化Vim阳性EnVision法（×20）

2　结　果

上述2例患者确诊原发恶性肿瘤为乳腺癌和鼻咽癌后，在治疗中均有接受放射治疗病史，分别于放疗后9年和8年后发生软组织肉瘤，且肉瘤均发生于原发肿瘤放疗野内。

3　讨　论

目前，放疗是很多恶性肿瘤的主要或辅助治疗手段，但由于放疗是一种非选择性的治疗方法，在放射野内发出的高能量物理射线可对一切活细胞造成损害，因此放疗本身也可以引起一些严重的并发症（如放射性坏死、放射性皮炎、放疗诱发癌变、诱发肉瘤变等）。1948年Cahan等［2］制定了放疗后诱发肉瘤的诊断标准：①有明确的放射治疗史；②放疗后原放疗野内发生肉瘤；③相对较长的潜伏期；④明确的肉瘤组织病理学诊断。以上报道2例均符合上述诊断标准。

3.1临床病理学特征：放疗后肉瘤的发生率为0.03%～0.2%，潜伏期从2年、3年甚至达50年之久［3］。临床表现为局部单发的肿物，浸润性生长，境界不清，伴有不同程度的疼痛和肿胀。X线和CT表现为软组织肿块、骨质破坏。病理组织学类型以恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤相对多见［4-5］。这可能与放射野内丰富的纤维结缔组织和骨组织有关。Bjerkehagen B等［6］报道了90例放疗后诱发肉瘤病例中，25例为恶性纤维组织细胞瘤（28%），22例骨肉瘤（24%），10例平滑肌肉瘤（11%），其中85例为高级别肉瘤。上述2例软组织肉瘤均表现为放射野内单发肿块，并向周围破坏骨质。镜下肿瘤细胞均弥漫分布，呈梭形，束状、人字形及鱼骨样排列，细胞异型性明显，核分裂像多见，并可见多核巨细胞。结合免疫组化结果，2例均诊断为恶性纤维组织细胞瘤，属于高级别软组织肉瘤。

3.2发病机制：放疗后诱发肉瘤的确切机制尚不明确，有文献报道可能与以下机制有关：放射线可导致DNA的单链双链断裂从而诱发细胞发生突变、电离辐射可诱发基因组的不稳定性，抑癌基因失活及原癌基因激活、遗传基因决定的放射敏感性以及个体遗传易感性、年龄、放疗引起机体免疫力低下等因素。Kadouri等［7］对2885例乳腺癌患者进行分析发现放疗后肉瘤的发生与BRCA1/2和P53基因突变有关。Daino等［8］研究大鼠肉瘤细胞中Dkk3、Fzd6表达显著下调，Wnt/β-catenin信号通路激活，而GSK-3β在大鼠骨肉瘤细胞中表达显著降低，导致了β-catenin在核内的蓄积，认为Wnt/β-catenin信号通路不恰当激活可能是导致放疗后肉瘤发生的原因。有些学者［9，10-12］研究认为肉瘤的发生与放射剂量和年龄相关，放疗后软组织及骨肉瘤的发生均发生于较高剂量的放射野内，而不发生于低剂量区；放射治疗时患者年龄越小，诱发肉瘤的概率越高。

3.3治疗及预后：放疗后诱发的肉瘤是高度恶性肿瘤，具有很强的局部侵袭性，对放疗和化疗均不敏感，血行转移较早，很少能治愈，较散发性肉瘤预后差［13］。因此，对于放射治疗后长期生存的患者需要密切随访，意识到可能出现诱发恶性肿瘤［14］。在肿瘤患者放射治疗多年后，在原照射野区内出现的肿物，勿认为是肿瘤复发，应及时进行病理学检查，以便明确诊断。治疗的关键是早期发现、早期治疗、长期随访。一旦发现为放疗后诱发的肉瘤应立即手术，尽可能广泛手术切除，只有这样才能较有效的控制其局部复发和远处转移，并取得最大限度的保存其机体功能的效果，术前术后辅以放疗、化疗［15-16］。虽然软组织肉瘤对放、化疗相对不敏感，但大量资料证实，术前术后放、化疗，特别是手术不能完整切除的中晚期患者，放化疗能有效提高生存率，降低复发率和远处转移率［17］。

［1］ Warren S，Sommer GN.Fibrosarcoma of the soft parts with special reference to recurrence and metastasis［J］.Arch Surg，1936，33:425-450.

［2］ Cahan WG，Woodward HQ，Higinbothan NL，et al.Sarcoma arising in irradiated bone: report of eleven cases［J］.Cancer，1948，1（1）:3-29.

［3］ Patel SR（2000）. Radiation-induced sarcoma［J］.Curr Treat Options oncol，2000，1（3）:258-261.

［4］ 吴秋良，卜巨源，梁建中，等.鼻咽癌放疗后继发肉瘤的临床病理观察［J］.现代医学仪器与应用，2001，13（1）:22-23.

［5］ 黄道庆，王笃权.颌骨骨纤维异常增殖症放疗致颌骨软骨肉瘤2例［J］.实用口腔医学杂志，1998，14（2）:136.

［6］ Bjerkehagen B，Smeland S，Walberg L，et al.Radiation-induced sarcoma:25-year experience from The Norwegian Radium Hospital［J］.Acta oncol，2008，47（7）:1475-1482.

［7］ Kadouri L，Sagi M，Goldberg Y，et al.Genetic predisposition to radiation induced sarcoma:possible role for BRCA and P53 mutations［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，140（2）:207-211.

［8］ Daino K，Ugolin N，Altmeyer-Morel S，et al.Gene expression profiling of alpha-radiation-induced rat osteosarcoma: identification of dysregulated genes involved in radiation-induced tumorigenesis of bone［J］.Int J Cancer，2009，125（3）:612-620.

［9］ Rubino C，Shamsaldin A，Monique GL，et al.Radiation dose and risk of soft tissue and bone sarcoma after breast cancer treatment［J］. Breast Cancer Research and Treatment，2005，89（3）:277-288.

［10］ Virtanen A，Pukkala E，Auvinen A.Incidence of bone and soft tissue sarcoma after radiotherapy:A cohort study of 295，712 Finnish cancer patients［J］.Int J cancer，2006，118（6）:1017-1021.

［11］ Menu-Branthomme A，Rubino C，shamsaldin A，et al.Radiation dose，chemotherapy and risk of soft tissue sarcoma after solid tumours during childhood［J］.Int J Cancer，2004，110（3）:87-93.

［12］ Hawkins MM，Wilson LM，Burton HS，et al.Radiotherapy，alkylating agents，and risk of bone cancer after childhood cancer［J］.J Natl Cancer Inst，1996，88（12）:270-278.

［13］ Gladdy RA，Qin LX，Moraco N，et al.Do radiation-associated softtissue sarcoma have the same prognosis as sporadic soft tissue sarcomas［J］.J Clin Oncol，2010，28（12）:2064-2069.

［14］ Kevin S，Marian H，Robert T，et al.Malingnant fibrous histiocytoma of the head and neck after radiation for squarmous cell carcinoma［J］.Ear Nose Throat J，2004，83（4）:278.

［15］ Makinmoto Y，Yamamoto S，Takano H.Imaging findings of radiationinduced sarcoma of the head and neck［J］.Br J Radiol，2007，80（958）: 790-797.

［16］ Sharma AB，Pukhrambam G，Laishram S.Post-irradiation carcinosarcoma of uterus-a case report［J］.Indian J Pathol Microbiol，2006，49（4）:559-561.

［17］ Riad S，Biau D，Holt GE，et al. The clinical and functional outcome for patients with radiation-induced soft tissue sarcoma［J］.Cancer，2012，118（10）:2682-2692.

After Radiotherapy in Patients with Sarcoma: Clinicopathological Study and Literature Review

JIA Dong-mei1，ZHANG Yong-hong2，CHEN Hua1，LIU Hong-yun1
（1 Department of Pathology， Qingdao Municipal Hospital， Qingdao 266071， China；2 Department of Neurology， Qingdao Municipal Hospital， Qingdao 266071， China）

Objective To investigate the clinicopathologic features， the mechanism ofpostradiation sarcoma， and to discuss its treatment and progonosis. Methods 2 cases of postradiation was reported and literatures were reviewed. Results Both cases underwent adjuvant or definitive radiotherapy， and sarcomas occurred after nine years and eight years respect. The histological types were sacomas of soft tissues. Conclusions Postradiation sarcoma is a secondary tumor as a result of radiation therapy and is a rare but high malignant disease and often has poor prognosis.A neoplasm， with the previously radiated area， points out the possibility of carcinogenesis of radiation-associated sarcoma.

Sarcoma/radiation induced； Radiotherapy； Pathology； Prognosis

R818

B

1671-8194（2016）29-0014-03

E-mail：lhy74050282@yahoo.com.cn