神经精神性狼疮神经影像学研究进展

蒋小露综述 郑罡,张宗军审校

·综述·

神经精神性狼疮神经影像学研究进展

蒋小露综述 郑罡,张宗军审校

神经精神性狼疮(NPSLE)是系统性红斑狼疮(SLE)累及到神经系统而出现的各种神经或精神症状,其发病率高,且是SLE的主要死亡原因之一。近年来,随着神经影像学的迅速发展,越来越多的新技术应用于NPSLE脑部结构和功能的研究,为NPSLE的早期诊断、疾病监测和发病机制的阐释提供了重要价值。本文就NPSLE神经影像学相关研究及进展进行综述。

神经精神性狼疮;神经放射学;免疫性疾病

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫介导、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,好发于育龄期女性,男女发病率之比为1∶9[1],可损害全身各个系统、各个脏器和组织。当SLE累及神经系统时,称为神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)。NPSLE的临床表现复杂多样,其诊断包括两个方面,即临床确诊为SLE和相应的神经精神症状。目前广为接受的NPSLE神经精神症状是1999年由美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)修订的分类标准,该标准针对19项NPSLE临床症状进行了标准化的命名和定义(表1)[2],临床上只要SLE患者出现19项神经精神症状中的一项即可诊断为NPSLE。

表1 1999年ACR定义的SLE神经精神症状

NPSLE发病率为21%～95%,是SLE患者的主要死因之一,约19%的SLE患者死于NPSLE[1,3],早期诊断和干预对提高NPSLE患者的预后及生存率显得尤为重要。NPSLE的累及范围包括中枢神经系统及周围神经系统,其中以脑部受累最多见,也是研究的热点。近年来,神经影像学研究发展迅速,越来越多的新技术逐步应用于NPSLE脑部改变的研究,不仅能检测NPSLE患者脑的结构异常,还能发现脑功能的异常改变,在NPSLE的早期诊断、疾病监测及治疗评价等方面显示出很大的潜力;此外,其在NPSLE的发病机制如微血管病变、自身抗体及炎性介质等学说研究也起到支持和推动作用。本文就NPSLE的神经影像学相关研究及进展进行综述。

脑结构成像

由于CT技术在临床上应用非常广泛,CT可以发现NPSLE患者的一些脑部异常,如梗死灶、钙化和脑实质萎缩等,但是CT对于脱髓鞘改变、脊髓炎和血管炎性病变等其它病变不敏感。因此,CT目前主要用于急诊发作患者脑出血或脑梗死的筛查,而对其它脑结构的评估已经大部分被MRI所取代。本文对NPSLE患者脑结构影像学研究进展的分析也主要是从磁共振成像方面展开。

1.常规MRI

常规MRI是用于诊断NPSLE的首选影像检查技术,19%～70%的SLE患者在常规MRI上有异常表现[4]。马林等[5]早在1998年的研究中即发现NPSLE患者在常规MRI上出现局灶性或弥漫性的脑白质或灰质的异常信号。周滟等[6]进一步研究发现NPSLE的主要MRI表现为斑点状和大片状脑炎样病变、出血、脑梗死和脑萎缩。有研究表明这些脑部异常改变并不完全是SL E导致的,也有可能与年龄、心血管疾病及抗磷脂抗体综合征等因素有关。新近Sarbu等[7]报道了一项大宗病例的回顾性研究,把新发NPSLE患者在常规MRI上的颅内异常病变归为类炎性改变、大血管性病变和小血管性病变三大类别(图1),类炎性改变是指在T2-FLAIR图像上表现为白质或灰质内高信号灶,边缘不清,累及范围较大,且累及范围并非沿供血动脉分布;而大血管病变主要是大动脉供血区的脑梗死;小血管性病变主要包括白质高信号、新近皮层下小梗死灶、腔隙灶、微出血和脑萎缩等。MRI上最常见的异常是小血管性病变,其中又以白质高信号、微出血和脑萎缩最多见;其次是大血管性病变。由此可见,脑血管病变是NPSLE的标志性特征。

2.脑形态学改变

大部分NPSLE患者会出现不同程度、复杂多样的脑异常病变,用来解释这种异常的机制也很多,包括血脑屏障破坏、血管异常、自身抗体及炎症介质介导的神经损伤等,另外药物、感染、精神因素等也会间接加重神经元的损伤,各种因素综合作用可导致神经元代谢异常、稳态失衡、神经元退行性变化及凋亡,最终引起脑形态学的改变。Appenzeller等[8]研究发现,与

正常对照组比较,SLE患者脑白质和灰质的体积明显减少,19个月后随访发现减少的程度加重,且有严重认知障碍的患者较轻度或无认知障碍的患者的脑白质和灰质体积减少更为显著,说明NPSLE患者的脑萎缩不仅普遍存在,且在短期内继续进展。此外,脑白质和灰质的萎缩与病程及抗磷脂抗体综合征有关,脑灰质的萎缩还与皮质类固醇激素的剂量有关,说明以上因素会诱发脑损伤从而导致脑萎缩,而认知障碍是脑萎缩的相应临床表现。Cagnoli等[9]采用基于体素的形态学(voxel-based morphometry,VBM)分析方法研究急性期NPSLE患者和无神经精神症状的SLE患者局部脑灰质体积的变化,结果表明两组患者都出现了多个脑区灰质的萎缩,且萎缩最显著的脑区均为双侧丘脑,其余脑区还包括中央前回、楔前叶和枕叶,说明无临床症状的SLE患者在病程早期已经出现了神经损伤,脑萎缩是神经退行性变过程的指标;另外,他们还发现两组患者的海马旁回后部的局部脑灰质体积增加,且NPSLE组更明显,研究者认为这种局部脑灰质体积增加的现象反映了神经修复的机制。

3.DWI、DTI及磁化传递成像

DWI可提供脑内水分子的运动信息,并通过表观扩散系数(ADC)值进行量化分析。有研究表明,NPSLE患者脑组织的ADC值较正常对照组明显增加,认为是脑组织的完整性破坏促进了水分子的运动[10]。此外,DWI能够鉴别细胞毒性水肿(ADC降低)和血管源性水肿(ADC升高),这两种改变在NPSLE患者中比较常见[11],而正确地鉴别两者对于治疗方案的选择及预后的评估具有重要价值。有研究报道一例怀孕期女性伴有NPSLE,并出现了左侧肢体轻偏瘫和失语症等类似脑卒中的临床表现,首诊在DWI上可见右侧额颞叶皮质出现高信号、ADC值增高,2个月后这些异常区域的DWI表现和ADC值恢复正常,说明患者的偏瘫症状和脑改变是血管源性水肿造成的而非急性脑梗死[12]。

扩散张量成像(DTI)是DWI技术的发展和延伸,它利用扩散敏感梯度从多个方向对水分子的扩散各向异性进行量化,从而反映活体组织内的细微结构,尤其是对脑白质纤维束的显示。常用的参数有部分各向异性(fractional anisotropy,FA)和平均扩散率(mean diffusivity,MD)。NPSLE患者在常规MRI上最常见的异常是脑小血管病变所致的脑白质高信号和脑萎缩等,这些无疑是脑白质的结构和完整性破坏的结果。目前研究白质纤维束的定量方法主要有基于感兴趣区(ROI)分析法和基于全脑配准的分析方法,后者又包括基于体素分析(voxelbased analysis,VBA)和基于纤维骨架的空间统计分析(tractbased spatial statistics,TBSS)等。Hughes等[13]运用ROI分析法对8例急性NPSLE患者和20例健康对照者进行研究,发现急性NPSLE患者在常规MRI上表现正常的脑灰白质区(如岛叶皮层、丘脑、顶叶、额叶白质和胼胝体等)的ADC值、FA值及本征值与正常组比较有显著异常,并认为这些异常改变可能是脱髓鞘病变导致脑组织的完整性破坏所引起的。基于全脑配准的分析方法在NPSLE的研究中以TBSS较为多见,TBSS较基于ROI及VBA方法的结果更加准确,可重复性更高,可以更准确地显示白质纤维束的破坏。Emmer等[14]首次使用TBSS分析法研究SLE患者,发现边缘系统周围的白质束和部分灰质以及内囊的FA值明显减低。Jung等[15]采用TBSS分析法来评估脑白质的异常,发现急性NPSLE组患者的部分脑白质区FA值较SLE组和正常对照组显著降低,MD值显著升高,而SLE组与正常组比较脑白质的FA值无明显差异。很多关于脑白质损伤的机制假说可以解释这一改变,如免疫介导的血管或神经损伤、药物副作用及Libman-Sacks心内膜炎引起的栓塞等。但是,近来Schmidt-Wilcke等[16]研究者采用TBSS法对比NPSLE组、SLE组和正常对照组的脑白质结构,其结果与Jung等[15]的结果出现了分歧,他们的研究结果显示NPSLE组、SLE组与正常对照组比较,都出现了部分脑白质区FA值的下降,并且下降的部分区域(以前额叶区为主)是重叠的,只是NPSLE组FA值下降程度是SLE组的两倍,研究者认为影响结果的因素主要是统计学方法的选择,尤其是多重比较的校正对于分析结果起着决定性的作用。

此外,磁化传递成像(magnetization transfer imaging,MTI)

也可以用来反映白质髓鞘化程度及轴突密度,它是通过磁化传递率(magnetization transfer ratio,MTR)对组织信息进行定量评价。近来Zivadinov等[17]通过多模态MRI技术(MTI和DTI)发现,NPSLE患者在常规MRI上表现正常的脑白质,其MTR峰值高度较正常对照组降低,因此认为该区域脑白质发生了轴索或髓鞘的破坏;DTI进一步发现该区域的横向扩散(radial diffusivity,RD)值和轴向扩散(axial diffusivity,AD)值增加,进行多变量回归分析发现只有AD值与NPSLE相关,最终证实脑白质的损伤可能与轴索密度减少有关。

脑功能成像

1.血氧水平依赖功能磁共振成像

血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI,BOLD-fMRI)技术不仅能无创地反映人脑的不同活动状态,并能对活动区域进行准确定位,已成为神经影像学领域发展最迅速的新技术之一,近年来在SLE中的研究也逐渐增多。认知功能障碍是NPSLE患者的主要症状之一,发病率最高(达81%),大部分患者表现为轻度认知功能障碍,其中以记忆功能障最多见,其次是注意力、视觉空间信息处理能力和意识运动速度等的损伤[18],采用fMRI可以发现NPSLE患者控制相应认知功能的脑区存在异常。目前BOLD-fMRI的研究设计包括任务态和静息态两种方法,经典fMRI研究主要观察任务状态下的脑激活情况,这也是对NPSLE患者进行的研究中最常见的方法。

任务态(task)fMRI研究中要求患者在扫描过程中配合完成与激活特定脑区相关的任务实验。研究者往往根据不同的实验目的采用不同的任务设计,如为了研究NPSLE患者工作记忆功能,Fitzgibbon等[19]应用组块设计的n-back任务,研究发现NPSLE患者在执行记忆任务时,额顶叶较对照组有更强的激活,其中又以双侧大脑半球顶下小叶后部(BA7)和辅助运动区(BA32/6)的激活更为显著,表明患者可能调用额外的皮层通路来代偿相应的受损功能通路,从而维持正常的功能状态。为了研究NPSLE脑损伤程度是否与病程长短有关,Mackay等[20]采用改良的Sternberg任务和情绪面孔刺激分别观察NPSLE患者的工作记忆功能和情绪反应,结果表明短期(病程≤2年)的NPSLE患者与长期(病程≥10年)的患者相比,其处理工作记忆和情绪相关脑区的激活增加,研究者认为循环免疫抗体渗透通过血脑屏障需要时间,因此病程越长的患者脑损伤更严重。此外,美国一支团队专注于研究儿童SLE,其早期的研究中发现儿童SLE患者会出现脑激活的失衡现象,并且认为导致神经功能网络损伤的原因是脑白质区功能连接异常而非灰质[21]。近期该研究团队又研究了儿童SLE患者的工作记忆,视觉构建力及注意力,发现NPSLE儿童与SLE儿童相比在执行注意力任务时相应脑区激活是增加的,而在执行另外两种任务时激活降低,说明代偿机制在注意力功能上是有效的,但是不足以代偿工作记忆和视觉构建力这两种更为复杂的活动[]。

目前,关于NPSLE的静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)的研究鲜见报道,它所反映的是人在闭目清醒的静息状态下自发的脑活动,并认为这些活动脑区存在某种特定的功能连接,它的出现改变并更新了人们对人脑活动的认识。该技术近年来发展十分迅速,已广泛应用于各种与认知障碍相关的疾病,如阿尔兹海默病、癫痫和肝性脑病等。而认知障碍在NPSLE患者中发病率最高,症状程度不一,轻微者常被临床所忽视,而重者严重影响患者的生活质量及预后,甚至是致死的原因之一[2]。目前其发病机制尚不明确,也一直是研究的热点问题。rs-fMRI作为认知领域目前应用最广泛的技术,有望在NPSLE认知障碍发病机制的研究中开拓崭新的局面。此外,rs-fMRI不仅具有fMRI本身的优势,如无创、无辐射、空间分辨率高等,而且较task-fMRI有更好的患者依从性和临床实用性,影响评估结果的因素少,适合用于大样本量的研究。

2.磁共振波谱成像

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy,M RS)是检测活体细胞内代谢物的一种无创性检查方法,能反映有关神经元或轴索的生化代谢异常。前文提到,NPSLE的脑异常改变是各种复杂因素综合作用的结果,相应病理生理改变包括神经元代谢异常、稳态失衡、神经元退行性变化及凋亡,因此MRS可以用于检测这种神经代谢的变化,从而更深入地揭示NPSLE脑异常的发病机制。大部分研究表明在NPSLE患者的脑白质区可见NAA峰的下降和Cho/Cre的增高,部分研究还发现NAA/Cho降低[23]。Castellino等[24]的一项长期随访研究不仅支持上述研究结果,同时还发现没有明显神经精神症状的SLE患者在基线水平出现Cho/Cre增高的区域,随访后发现这些区域会出现更多的脑白质异常改变。随后Appenzeller等[25]也发现Cho/Cre增高的正常脑白质区1年后在T2 WI上出现脑白质高信号区增多。由此可见,Cho/Cre比值可以作为预测SLE患者脑白质改变的影像标记。Kozora等[26]又进一步研究发现,这些脑白质的异常与工作记忆损伤有关。MRS除了能反映脑白质的改变,Zlmny等[27]学者的最新研究发现,后扣带皮质束的脑灰质的NAA值也是降低的。此外,有研究表明,MRS还能反映NPSLE的疾病活动情况[28]。

3.磁共振灌注加权成像

磁共振灌注加权成像包括动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast,DSC)和动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)两种方法,主要用于评估脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)和平均通过时间(MTT)。以前对SLE患者脑血流改变的研究方法主要是单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed Tomography,SPECT),可以检测到有神经精神症状的SLE患者出现局灶性或者弥漫性的脑灌注减低。近年来磁共振灌注成像技术用于N PSL E的研究逐渐增多,并且一些研究结果与既往的研究结果出现分歧。Gasparovic等[29]采用DSC技术进行研究,结果显示病灶区域的CBF、CBV和其周围表现正常的脑白质相比显著下降,然而,表现正常的脑组织区域(包括4个主要脑皮质区和4个皮质下脑区)与正常对照组对应区域相比CBF和CBV却是升高的,并进一步揭示这一结果与SLE患者具有较高的收缩压和血管损伤有关[30]。有研究者推测磁共振灌注成像和SPECT两者结果出现分歧的原因除了SPECT敏感度更高外(85%vs 50%),还因为两者检测病灶的原理不同,DSC反映的是顺磁性对比剂在通过局部脑组织时的血流动力学情况,而SPECT反映的是放射性核素在局部脑组织的分布情况,它会受脑组组代谢状况的影响[31]。

除了DSC技术外,ASL在NPSLE的应用研究还有待开

展,它是以动脉血内自由扩散的水分子为内源性示踪剂来获得CBF值的方法,具有无需使用对比剂、无创、简便等优点,在其它领域的应用已经较为成熟。SLE患者多数伴有肾脏功能的损伤,常规的磁共振灌注成像注入的对比剂可能会加重肾脏功能的损伤,但核医学技术具有高电离辐射、价格昂贵等缺点。在以往的对脑血管性疾病的研究中,已证实ASL技术可以与DSC及核医学技术相媲美[32,33]。前文也提到,脑血管病变是NPSLE的标志性特征,另外由抗磷脂抗体,免疫复合物等介导的脑微血管病学说也一直在NPSLE发病机制的假说中占据主导地位。因此,ASL作为一种安全方便、可重复性好的灌注成像方法对NPSLE脑血流灌注改变做出早期评估,将在NPSLE患者的全面评估和治疗中发挥重要的临床价值。

4.核医学技术

SPECT可以显示脏器和病变的位置、形态等,更重要的是提供其相关的血流、功能、代谢等方面的信息,在SLE的应用研究主要集中在对脑血流量(CBF)改变进行分析。大部分研究结果表明NPSLE患者的CBF是降低的,并且与疾病的活动性或严重程度有关[34]。近来,有研究发现相应脑区的CBF降低还与患者的抑郁症状[35]、记忆损害[36]等有关。但是,很多研究也表明SPECT显示的异常改变对NPSLE患者并没有特异性,而且与患者临床症状相关性很差,超过半数以上没有临床症状的SLE患者出现了SPECT的异常[1],说明SPECT在发现尚未形成形态改变的脑损伤中具有明显优越性的同时,存在假阳性率高的问题,这也许也能用来解释前文提到SPECT和MRI在检测灌注时出现矛盾的原因。

正电子发射计算机断层显像(positron emission Tomography,PET)可以用来评估脑内葡萄糖代谢、氧消耗及CBF等情况。在SLE的临床应用和研究中最常用的示踪剂是18FFDG,它常常能够发现NPSLE患者局部脑组组的代谢异常,而在MRI上并没有明显改变。Otte等[37]发现NPSLE患者顶枕叶在MRI上呈阴性,而在PET成像上代谢率降低。近来,Lee等[38]用18F-FDG-PET检测20例脑MRI正常的NPSLE患者, 15例也出现了糖代谢的异常,但是最主要的区域是颞叶和枕叶,其次是额叶。对于上述分歧研究者的解释是NPSLE患者的临床症状复杂多样,严重程度不一,并且病程长短也不同。尽管如此,PET还是可以作为一项MRI的补充技术来对疾病进行早期诊断。另外,Amy等[39]利用PET来研究NPSLE的发病机制,发现新发的SLE患者脑白质18FDG摄取率增加,并且与SLE活动指数呈正相关;而额、顶叶灰质18FDG摄取率降低。大部分研究认为SLE最主要发病机制是自身抗体介导炎症反应,炎症反应会促进细胞葡萄糖载体的表达,炎症细胞因子又增加葡萄糖载体与脱氧葡萄糖的亲和力,因此炎症反应会增加18FDG的摄取。由此,研究者提出白质的炎症反应是SLE中枢神经病变的激发因素。

总结与展望

总之,神经影像学技术的飞速发展,为阐述NPSLE脑的病理生理机制方面提供了重要价值,尽管如此,由于NPSLE发病机制复杂,尚没有哪种技术可以完全揭示其发病机制,有些甚至还存在分歧和争论。因此,利用多模态将脑结构和功能影像学技术相结合,多种技术互补进行研究是有必要的,但目前这一应用还处于发展初期。而且相对结构方面的研究来说脑功能的研究比较少,一些先进的f MRI技术如ASL、BOLD-fMRI中的静息态功能磁共振等研究更是鲜见报道。相信随着越来越多的新技术在NPSLE的研究及应用,人们对其病理生理机制的认识将达到一个新的高度,也将为临床对NPSLE的早期诊断、早期治疗及疾病监测等方面提供更敏感、更特异的影像学生物学标记。

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A

1000-0313(2016)04-0377-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.04.022

2015-07-18

2015-10-22)

210002 南京,南京军区南京总医院影像科南京大学医学院附属金陵医院影像科

蒋小露(1989-),女,湖南衡阳人,硕士研究生,主要从事神经影像诊断及研究工作。

张宗军,E-mail:13814020968@163.com

国家自然科学基金项目(81471644);中国博士后特别资助(2014 T71014)