急性冠状动脉综合征强化他汀治疗对术后室性心律失常及心率变异性的影响

袁鼎 陈国方 蔡小婕 江隆福

急性冠状动脉综合征强化他汀治疗对术后室性心律失常及心率变异性的影响

袁鼎 陈国方 蔡小婕 江隆福

急性冠状动脉综合征（ACS）是以急性心肌缺血为特征的临床综合征，其中恶性心律失常是ACS患者早期主要的危险并发症。他汀类药物在ACS治疗中的基石地位已得到广泛认同，强化他汀治疗可降低ACS患者的病死率、降低血运重建的风险。目前已有临床试验证实，他汀类药物同时具有抗心律失常作用[1]，可能是其能够降低病死率的原因之一。本研究旨在评估ACS患者围手术期强化他汀治疗对其术后30d室性心律失常发生率及心率变异性的影响，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1一般资料选择2013年1月至2015年9月就诊于宁波市第二医院诊断为ACS并行PCI术的患者共80例，1例患者因术后出现肾功能异常退出研究，故最终入组79例。根据随机数字表法分为他汀常规剂量组（常规组）和强化他汀治疗组（强化组）。常规组36例，男性24例，女性12例，年龄32～80（55.3±14.5）岁；强化组43例，男性32例，女性11例，年龄31～78（56.5±13.3）岁。两组性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：符合ACS诊断标准（包括不稳定性心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死）的患者，Killip分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：（1）术前已长期应用β受体阻滞剂、胺碘酮等抗心律失常药物或他汀类药物；（2）有心律失常病史，如持续性心房颤动、心房扑动、频发室性期前收缩等或已植入永久性起搏器者；（3）合并其他严重基础疾病，如活动性肝病、严重肾功能不全等疾病；（4）Killip分级Ⅲ～Ⅳ级，有严重心力衰竭、心源性休克者；（5）在治疗期间出现并发症，如心肌病、肝肾功能异常等。1.2治疗方法两组患者入组时均行超声心动图检查，并予以阿司匹林、氯吡格雷、贝那普利片、美托洛尔缓释片等药物治疗。常规组：术前口服瑞舒伐他汀钙（商品名可定，规格10mg，美国阿斯利康公司）10mg1次，术后长期维持10mg/d。强化组：在术前口服瑞舒伐他汀钙口服20mg1次，术后20mg/ d维持1个月，在1个月后根据血脂情况酌情减量到10mg/d。

1.3观察指标记录两组患者入组时的血压、心率、肌钙蛋白、β受体阻滞剂剂量等一般情况，并详细记录两组患者造影所见累及的血管病变数。

于术后48h及术后30d时分别行动态心电图检测，记录室性心律失常发生情况及心率变异性相关指标，并监测期间两组主要不良心血管事件（MACE）发生情况。采用24h动态心电图（美国DMS公司，型号DMS300-3A），由2位心电图专业医师进行数据分析。人工识别心律失常波形，剔除伪差，过滤异位搏动，分别以时域法和频域法测定心率变异性指标。时域指标包括：（1）SDNN：正常窦性R-R间期（NN间期）的标准差；（2）SDANN：全程记录中每5min NN间期标准差的平均值；（3）RMSSD：相邻NN间期之差均方根；（4）PNN50：相邻NN间期之差＞50ms的心搏数除以总的NN间期个数（百分比）。频域指标采用低频范围（LF）：频段0.04～0.15Hz，高频范围（HF）：频段0.15～0.4Hz及低高频比例（LF/HF）[2]。室性心律失常标准：频发室性期前收缩（VPB）：24h≥5次/min，多源、成对和非持续性室性心动过速（NSVT）：24h连续≥4次室性QRS波群，频率≥100次/min，发作时间＜30s，同时需除外加速性室性自主心律。

1.4统计学处理应用SPSS16.0统计软件，计量资料以百分率表示，比较采用χ2检验（例数较少的采用Fisher精确概率法）。表示，组间比较采用t检验。计数资料以

2 结果

2.1两组基础情况比较见表1。

由表1可见，两组血压、左心室射血分数（LVEF）、心率、肌钙蛋白I、室壁瘤发生率、左心室舒张末期内径（LVEDd）、造影病变血管支数及β受体阻滞剂使用情况差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组基础情况比较

2.2两组间VPB和NSVT发生情况比较常规组、强化组术后48h发生NSVT分别为2例（5.6%），1例（2.3%），两者比较差异有统计学意义（χ2=0.02，P＜0.05）；常规组术后30d发生NSVT 1例（2.8%），强化组术后30d无一例发生NSVT。两组VPB和NSVT发生次数比较见表2。见表2。

由表2可见，强化组术后48h、术后30d的VPB较常规组少，差异均有统计学意义（t=-41.3、-19.2，均P＜0.05）。两组术后30d时的VPB均少于术后48h，差异均有统计学意义（t=-66.7、-15.7，均P＜0.05）。

表2 两组VPB和NSVT发生次数比较（次）

2.3两组心率变异性时域指标比较见表3。

表3 两组心率变异性时域指标比较

由表3可见，强化组术后48h SDNN、RMSSD、PNN50均大于常规组，差异均有统计学意义（t=2.2、3.2、3.4，均P＜0.05）。强化组术后30d SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均大于常规组，差异均有统计学意义（t=2.3、2.1、2.1、2.6，均P＜0.05）。常规组术后30d的SDNN、SDANN、RMSSD均高于48h时，差异均有统计学意义（t=5.8、2.6、9.3，均P＜0.05）。强化组术后30d的SDNN、SDANN、RMSSD均高于48h时，差异均有统计学意义（t=7.4、3.3、6.5，均P＜0.05）。

进一步统计发现，常规组术后48h时SDNN＜70ms者21例（58.3%），强化组22例（51.2%）。常规组术后30d时SDNN＜70ms者10例（27.8%），强化组4例（9.3%）。两组术后30d SDNN＜70ms者均少于术后48h，差异均有统计学意义（χ2=5.7、16.4，均P＜0.05）。强化组SDNN＜70ms者百分率均低于常规组，且在术后30d时，两组比较差异有统计学意义（Fisher精确概率法，P＜0.05）。

2.4两组心率变异性频域指标比较见表4。

由表4可见，常规组、强化组术后30d时LF、HF均高于术后48h，差异均有统计学意义（t=8.7、11.5，18.1、12.9，均P＜0.05），常规组、强化组术后30d LF/HF均低于术后48h，差异均有统计学意义（t=-2.6、-2.3，均P＜0.05），强化组术后48h LF、HF均高于常规组，差异均有统计学意义（t=2.6、4.3，均P＜0.05），强化组术后30d LF、HF亦高于常规组（t= 10.7、8.7，均P＜0.05），但两组术后48h、术后30dLF/ HF差异均无统计学意义（t=0.81、-1.1，均P＞0.05）。

2.5随访结果（1）MACE发生率：PCI术后30d，两组均无MACE发生。（2）不良反应发生情况：常规组无一例发生不良反应，强化组退出研究的1例患者因术后血肌酐增高（88～150μmol/L），停用瑞舒伐他汀钙，改阿托伐他汀钙后2周门诊复查，血肌酐恢复正常。

表4 两组心率变异性频域指标比较

3 讨论

ACS的罪犯病变通常由不稳定斑块导致，除罪犯斑块外，常在同一冠状动脉的不同节段或不同冠状动脉合并存在多个不稳定斑块，导致患者急性期死亡和再缺血事件风险升高。病变及不稳定斑块的特殊性决定了他汀类药物在治疗中的重要性，大量循证医学依据证实他汀类药物能改善ACS患者预后，降低死亡率。目前我国的专家共识推荐在所有ACS患者术前启动强化他汀治疗，目的在于降低近、远期心血管事件和死亡，最终改善预后[3]。

目前ACS患者院内死亡多发生在患病24h内，最常见原因是恶性室性心律失常，尤其是心室颤动，其中VPB和NSVT是主要诱因。故早期动态心电图监测VPB、NSVT是ACS患者发生恶性心律失常和猝死的重要预测指标[4]。

心脏自主神经包括交感神经和迷走神经，两者支配着心脏的不同部位，维持心脏的正常节律及功能。一旦两者之间的动态平衡被破坏，将导致心律失常的发生，甚至猝死。ACS患者往往存在自主神经功能障碍，出现交感神经兴奋而迷走神经功能受到抑制，两者的动态平衡被打破，心脏调节能力减弱，所以在ACS的急性期，容易诱发室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常甚或心脏性猝死。

心率变异性是指自主神经的变动影响下，一定时间范围内出现的心率变异数，是测定自主神经活动的非侵入性指标，在评价心血管疾病的预后以及MACE方面有参考意义[5]。心率变异性分析能较早地发现心肌梗死患者的自主神经功能损害程度，了解交感神经和迷走神经的平衡度，尽早发现高危人群，在预防心脏性猝死具有特定价值。在早期的ATRAMI研究中，SDNN＜70ms就被证实是心肌梗死后死亡率的独立危险因素[6]。目前大量研究认为，对于急性心肌梗死患者发生室性心律失常及心脏性猝死，其效能优于LVEF及心功能等级。在急性心肌梗死患者中心率变异性降低是独立于其他传统指标以外，确定危险分层和判断预后的敏感因子[7]。心肌缺血缺氧越重，自主神经功能受损越明显，心率变异性下降越明显。

心率变异性的时域指标反映了迷走神经的活性，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50值增加，提示迷走神经功能活性增高，优势在于计算简单，但其灵敏度和特异度偏低，有时难以反映交感和副交感神经间的平衡情况。而频域指标中的LF频段面积提示交感神经活性，HF频段面积提示迷走神经活性，LF/ HF能准确反映交感神经和迷走神经活性之间的平衡，是预测恶性心律失常的预测指标，也是反映交感-迷走神经张力平衡变化的可靠敏感指标[8]。

目前研究认为他汀除调脂作用外，还具有抗炎，改善内皮功能，抑制血小板聚集的多效性，而众多研究证实他汀具有抗心律失常的作用，并认为这与他汀降低ACS患者死亡率有相关，且可能与其多效性密切相关[9-10]。更有研究表明，ACS患者中心率变异性指标与C反应蛋白等炎症因子呈明显负相关[11]，提示心率变异性降低可能与抗炎作用相关。本研究中发现，术后48h时，瑞舒伐他汀强化治疗者较常规剂量者VPB发生减少，NSVT发生率降低，SDNN、RMSSD、PNN50增高，LF、HF也增高，显示瑞舒伐他汀的抗心律失常作用可能与剂量相关，同时本研究发现在术后30d时，两组的VPB次数、NSVT发生率进一步减少，心率变异性等指标进一步增高，且强化组较常规组的获益更明显，更验证了上述结果。

在本研究中我们同时发现，强化组术后48h时，相比常规组在VPB次数、NSVT发生率、SDNN＜70ms比例等有所下降，HF、LF明显增高，差异均有统计学意义。但当时间节点延长到术后30d时，虽然VPB次数、SDNN＜70ms仍进一步下降，但此时NSVT的发生率差异无统计学意义。同时，心率变异性指标中相对敏感度和特异度较高的LF/HF无论在术后48h还是术后30d，两组差异均无统计学意义，两组在术后30d的MACE发生率差异也无统计学意义。虽然本研究的样本量不大，观察时间仅30d，可能影响到了观察效果，但考虑到在心率变异性指标中，SDNN的检验效率不如LF/HF，多项临床研究中VPB和NSVT对心脏性猝死预测价值的结果也不一致，故从NSVT、LF/HF的结果来分析，提示强化他汀治疗的时间窗延长至30d时可能不一定能进一步获益。

究其原因，我们推测他汀类药物具有的抗心律失常作用可能是由于他汀减少心肌细胞缺血氧化应激引起的心肌细胞损伤和钙超载，从而减少缺血诱发的室性心律失常作用相关。同时他汀改善了交感神经张力，改善缺血心肌细胞的局部状态、提高心肌细胞的稳定性，这些效应可能也是与剂量相关性的。强化他汀较常规剂量通过更强的抗炎、抗氧化应激作用，更能够抑制交感神经活性、增加迷走神经张力，增加心肌的电稳定性和对缺血缺氧的耐受性，从而改善心率变异性，降低心律失常的发生。因此在急性期通过进一步强化剂量，可能会带来更多获益，但当急性期过后，心肌细胞的电重构及电不稳定趋于平稳，儿茶酚胺、脂肪酸等水平逐渐下降，心肌交感和迷走神经的平衡重新建立，在这样的背景下，通过继续维持大剂量应用就不能带来过多获益。

综上所述，我们认为在ACS患者中早期强化瑞舒伐他汀治疗较常规剂量能进一步改善增高患者的心率变异性，提高迷走神经张力，稳定自主神经，从而减少VPB次数，降低NSVT发生率，改善预后，但进一步延长强化他汀治疗的时间窗可能不能带来更多获益，其结论尚待更大规模的临床研究进一步证实。

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2015-12-21）

（本文编辑：杨丽）

315000浙江省宁波市第二医院心内科

袁鼎，E-mail：54451926@qq.com