恶性梗阻性黄疸胆管引流术后应用调强放疗全程同步低剂量卡培他滨的临床研究*

李瑞卿 王书山 叶 静 周长杰

(泰安市肿瘤防治院放疗科，山东 泰安 271000)



恶性梗阻性黄疸胆管引流术后应用调强放疗全程同步低剂量卡培他滨的临床研究*

李瑞卿 王书山 叶 静 周长杰

(泰安市肿瘤防治院放疗科，山东 泰安 271000)

目的 观察经皮肝胆管穿刺引流术(PTCD)应用调强放疗(IMRT)同步全程低剂量卡培他滨(Cap)治疗恶性梗阻性黄疸(MOJ)的临床疗效及不良反应。方法 选取2009年8月至2013年10月于我院就诊的恶性梗阻性黄疸患者94例,随机分为两组，各47例。研究组采用PTCD加IMRT同步Cap口服，对照组采用PTCD加IMRT治疗。比较两组的治疗有效率和6个月、12个月、18个月、24个月生存率以及不良反应的发生情况。结果 研究组治疗有效率为87.2%,显著高于对照组74.5% (P<0.05)。两组6个月、12个月生存率差异无统计学意义(82.98%vs78.72%，59.57% vs 46.81%，P>0.05),但联合组18个月、24个月生存率均显著高于对照组(38.30%vs14.89%，6.45%vs2.15%),差异有统计学意义(P<0.05)。两组的中位生存时间分别为14.2个月和10.0个月(P<0.05)。两组发生的胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应无统计学意义(P>0.05)。结论 PTCD加IMRT同步Cap治疗MOJ安全有效，可延长患者生存时间，提高生活质量。

恶性梗阻性黄疸; 经皮肝穿刺胆管引流; 调强放疗;卡培他滨

恶性梗阻性黄疸( malignant obstructive jaundice, MOJ)是由各种恶性肿瘤引起的肝内外胆管不同部位的狭窄或闭塞,临床表现为皮肤巩膜黄染、全身皮肤瘙痒及大小便颜色改变、易诱发胆管感染、肝功能恶化、肿瘤进展等, 患者中位生存时间仅3～10个月[1]。该类疾病临床确诊时多已发展至晚期，采取外科手术、放疗、化疗等治疗较困难[2]。本研究自2009年8月以来采用PTCD联合IMRT同步Cap治疗MOJ患者94例，取得了较好疗效，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组94例MOJ患者，男58例，女36例，年龄38～79岁，平均年龄60.5岁。按照原发疾病不同分类统计，其中胆管癌36例，胰头癌23例，胃癌12例，原发性肝癌7例，壶腹癌6例，结肠癌6例，食管下段癌3例，乳腺癌1例。UICC临床分期为III期43例，IV期51例。KPS 评分60～80 分。所有入组患者均经过手术、内镜、穿刺活检等取得明确病理。将94例患者按照随机数字表法分为联合组与对照组，研究组采用PTCD术后加IMRT同步Cap口服，对照组采用PTCD加IMRT治疗。两组患者基本情况见表1。

表1 两组患者的基本情况

1.2 方法

1.2.1 PTCD术 根据术前腹部CT及MRI等影像学检查资料，明确肝内胆管扩张范围及梗阻部位。患者仰卧位，三维彩超下选择最佳穿刺进针点。局部麻醉至肝包膜，超声引导下将穿刺针刺入扩张胆管腔内, 拔出针芯, 见胆汁溢出后将导丝经针孔插入胆管腔内。超声下观察导丝并确定其位于管腔内, 将导丝送入管腔约5 cm 并固定, 退出穿刺针, 然后将直管套管针或猪尾巴套管针由导丝平稳引入胆管腔, 达管腔后退出套管针芯, 并将套管继续往腔内送至最佳位置后退出导丝,用手术缝线皮肤固定套管, 接引流袋。术后3～7 d常规抗炎预防感染，继续护肝退黄，并予以对症处理。

1.2.2 IMRT PTCD 术后引流胆汁1～2 周后行IMRT治疗。定位前患者禁食、水4～6 h, 定位时口服造影剂150 ml,取仰卧位, 真空负压袋固定体位,标记体表与体模相对位置。严格核准患者X、Y、Z坐标参数，将3 mm层厚增强CT扫描数据传输至美国VARIAN治疗计划系统, 经三维重建后，根据肿瘤大小、形状、脏器运动、摆位误差等勾画肿瘤靶区(GTV)、临床靶区( CTV) 和计划靶区(PTV)。靶区定义按照国际辐射单位和测量委员会( ICRU) 50 号及62 号文件规定标准。PTV为CTV外放10～15 mm, 制订治疗计划, 由剂量体积直方图(DVH)评估、优化治疗计划, 处方剂量50.4 Gy/28次，1.8 Gy /次，5次/周，等剂量曲线95%以上覆盖100%PTV。30%肝脏体积受照量≤30 GY，20%肾脏体积受照量≤50 GY，20%胃体积受照量≤50 GY，十二指肠受照量≤40 GY，脊髓受照量≤40 GY。

1.2.3 卡培他滨治疗 联合组采用PTCD术后IMRT联合Cap(生产厂家：上海罗氏制药有限公司； 生产批号： 20100724) 治疗，IMRT期间全程同步低剂量Cap， 500 mg/m2， 2次/d。治疗前均完善血常规、肝肾功能、心电图等检查，无绝对禁忌症。治疗过程中每周监测血常规、肝肾功能，同期给予保肝、免疫及保护胃黏膜等对症支持治疗。

1.3 观察指标

治疗过程中，每周复查血常规、肝肾功，治疗前、中、后均行腹部超声、增强CT或MRI、血常规、血清胆红素及肝肾功检查，并观察记录患者的临床症状及体征。记录患者治疗中、后出现的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤等不良反应。

1.4 疗效判定

参照WHO对实体瘤的近期疗效评价[3]：(1)完全缓解(complete remission，CR)，即可见肿瘤病变完全消失，维持4周以上；(2)部分缓解(partial remission，PR)，即肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；(3)稳定(stable disease，SD)，即肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；(4)进展(progression disease，PD)，肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大25%以上或新病灶出现。总有效率(RR)=(CR+PR)/总病例数×100%。治疗后6个月，12个月，18个月，24个月各随访1 次,自PTCD术开始计算生存期。不良反应按照抗癌药物常见不良反应分级标准(WHO)[4]( I～IV 级) 进行评分。

1.5 统计学处理

应用SPSS19.0软件进行统计学分析, 组间差异采用χ2检验 ，P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

两组患者PTCD 术穿刺成功率100%(94/ 94)，术后1～2周复查血常规、肝肾功等指标，均无放疗及卡培他滨治疗禁忌征。部分患者治疗中出现不同程度的胃肠道、骨髓抑制等反应，经对症、支持治疗2～5天后均完成治疗。

2.1 临床症状和体征评价

两组患者治疗后一个月，黄疸均基本消退，全身瘙痒、腹痛腹胀等症状不同程度缓解。无统计学差异。见表2。

表2 两组患者治疗后症状缓解的比较

2.2 Karnofsky 评分

研究组治疗前平均值均为62.5，治疗结束一个月平均为82.5，提高32.0%；对照组治疗前平均值均为63.5，治疗结束一个月平均为75.5，提高18.9%，研究组患者生活质量明显提高(P<0.05)，两组对比有统计学意义。

2.3 近期疗效

治疗结束后1个月行影像学检查评价疗效，研究组治疗有效率(CR+PR)为 87.2%(41/47)， 显著高于对照组的 70.2%(33/47)， 差异具有统计学意义(P<0.05)。 见表3。

表3 两组患者的疗效比较

2.4 生存率

所有患者自治疗结束后均参加随访，无1 例失访。两组的6个月，12个月累计生存率无统计学差异，但是研究组18个月，24个月累计生存率明显高于对照组(P<0.05)。2组的中位生存时间分别为14.2个月和10.0个月(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的生存率比较

2.5 不良反应

治疗过程中不良反应情况见表5、6。研究组与对照组恶心呕吐的发生率接近，白细胞减少情况亦无明显差异。两组均未出现肝功能衰竭、肾功能损伤、消化道出血、胃肠道穿孔等严重并发症。

表5 两组恶心呕吐发生情况

表6 两组白细胞减少情况

3 讨 论

引起MOJ的常见恶性肿瘤包括原发性胆管癌、胆囊癌、肝癌、壶腹癌、胰头癌及其他转移癌[5]。大多数患者发现时已属晚期，失去手术机会，随着肝功能的恶化、肿瘤的进展，可导致营养不良、代谢障碍及增加对感染和内毒素的易感性，常在短期内出现肝功能衰竭和肝肾综合征而死亡[6]。PTCD 作为一种针对恶性梗阻性黄疸姑息性治疗的方法已得到认同[7]，成为非手术治疗的首选方法。但是，胆道引流减轻黄疸仅为姑息治疗，在引流解决淤胆问题后，抗肿瘤是后续治疗的主体部分，也是保证引流后疗效的重要措施[8]。周长杰[9]、邰国梅等[10]采用PTCD联合IMRT治疗晚期肿瘤阻塞性黄疸患者，近期疗效优于单纯PTCD，且患者易耐受。但中位生存期仅有10个月[9]。既往PTCD加放疗治疗MOJ效果不佳，分析原因主要有两个：(1)放疗虽能取得局部姑息治疗的效果，但肝胆、胰腺周围有胃、十二指肠、空肠、肾脏、脊髓等较多对放射线敏感的器官组织需要保护，使其放疗剂量受到很大限制，很大程度上影响了治疗效果[11]，导致局部疗效不理想。(2)患者多有肝功能不全、纳差、体质衰弱，难以耐受传统的联合化疗，故远处转移率高。如何进一步控制肿瘤生长和延长生存时间，已成为目前需要研究的课题。化放疗同步进行可增加放射的敏感性，减少远地转移的发生，提高肿瘤局控率及生存率。有研究报道：调强放疗联合卡培他滨在治疗消化道肿瘤等方面取得了较好的疗效[12]，且不良反应可耐受。卡培他滨(Cap)是新一代口服选择性肿瘤激活抗肿瘤药，属嘧啶类抗代谢药物，是5'-DFUR(Furtulon)的前体。临床用于晚期消化道肿瘤、乳腺癌以及其他实体瘤的治疗,具有良好的抗肿瘤作用和极少的不良反应。对轻度至中度肝功能不全的病人所进行的卡培他滨药代动力学表明，无需对这类病人做剂量调整，故相比于其他类化疗药物更加适宜用于MOJ患者。本研究中采用的全程低剂量卡培他滨同步治疗较以往传统用法(Cap 1300 mg/m2/day，2次/日，分别在放疗的1～14 d及放疗的22～35 d口服)可能有更好的耐受性，尚需要行进一步临床研究证实。本研究采用PTCD加IMRT同步卡培他滨方案治疗，结果显示：研究组近期有效率87.2%, 治疗后18个月，24个月生存率分别为38.30%, 和6.45%，明显高于对照组。6个月、12个月生存率为82.98%，59.57%。其不良反应患者均可耐受, 未出现肝功能衰竭、肾功能损伤、消化道出血、胃肠道穿孔、IV度骨髓抑制等严重并发症。

综上所述，经皮胆管穿刺加调强放疗同步卡培他滨治疗恶性阻塞性黄疸，临床疗效显著，放化疗副反应可耐受，改善了患者的生活质量，延长了生存时间，具有较高的临床应用价值。

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Clinical study of intensity modulated radiation therapy and low-dose capecitabine in patients with malignant obstructive biliary drainage

LI Rui-qing WANG Shu-shan YE Jing ZHOU Chang-jie

(Dept.of Radiotherpay,Taian Cancer Hospital,Taian 271000,China)

Objective: Objective to observe the clinical effect and adverse reaction of percutaneous biliary drainage (PTCD) plus intensity modulated radiation therapy (IMRT) in the treatment of malignant obstructive jaundice (MOJ) with synchronous Capecitabine(Cap).Methods: 94 patients with malignant obstructive jaundice in our hospital from August 2009 to October 2013 were randomly divided into two groups, each of 47 cases.The study group was treated with PTCD plus IMRT synchronous Cap, the control group was treated with PTCD plus IMRT.The treatment efficiency and 6、12、18、24 months survival rate and adverse reaction were compared between the two groups.Results: the effective rate of the study group was 87.2%, which was significantly higher than that of the control group 74.5% (P<0.05).Two groups of six month survival rate differences had no statistical significance (82.98%vs78.72%,P> 0.05), but the combined group, 12 months, 18 months and 24 months survival rates were significantly higher than those in the control group (59.57%vs46.81%; 38.30%vs14.89%, 6.45%vs2.15%) differences in the have statistical significance (P< 0.05).The median survival time was 14.2 months and 10 months (P<0.05) in the two groups.Adverse reactions such as gastrointestinal reaction and bone marrow suppression occurred in the two groups were not statistically significant (P>0.05).Conclusion: PTCD plus IMRT synchronous Cap treatment of MOJ is safe and effective, can prolong the survival time of patients and improve the quality of life.

malignant obstructive jaundice; percutaneous biliary drainage; intensity modulated radiation therapy; capecitabine

李瑞卿(1964—)，男，硕士生导师，主任医师，主要从事肿瘤放疗工作。

王书山，jsxxwss@163.com。

R815

A

1004-7115(2016)10-1090-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.10.003

2016-07-18)