一种氨基酸衍生物消旋的新方法

唐 玲,刘洪鑫,李光勋,唐 卓*

·研究简报·

一种氨基酸衍生物消旋的新方法

唐 玲1,2,刘洪鑫1,2,李光勋1,唐 卓1*

(1.中国科学院 成都生物研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学，北京 100049)

报道了一种氨基酸衍生物消旋的新方法。以苯甘氨酸甲酯为反应模板，考察了催化剂、反应时间、反应温度和溶剂对氨基酸酯消旋的影响。在最优反应条件[甲苯为溶剂，DABCO 20 mol%和邻羧基苯甲醛20 mol%为催化剂，于50 ℃反应6 h]下，消旋率可达100%。

氨基酸衍生物;消旋化;醛催化;方法

随着对药物手性与药效关系的深入研究，人们意识到在药物中手性的重要性，开发手性药物将是今后药物研发的新热点[1]。自然界中绝大多数氨基酸和由它们组成的生物大分子蛋白质在空间结构上都具有不对称性，氨基酸有L和D两种构型。构成蛋白质的氨基酸是L构型，通常称为天然氨基酸。在自然界中,氨基酸的消旋现象是普遍存在的，通常都是自然过程，消旋的速度都比较慢[2]。近年来，科学工作者发现非天然氨基酸及其衍生物在生命活动和药物制备中具有L-氨基酸及其衍生物所不能替代的作用。因此对L-氨基酸及其衍生物进行消旋得到D-氨基酸及其衍生物具有重要的现实意义。

氨基酸消旋的方法主要有以下几种[3-6]:1.高温高压条件下消旋;2.在强酸或强碱存在下和水共热消旋;3.有机酸中醛催化消旋;4.酶法消旋。这些方法均具有反应能耗较高，操作条件苛刻，氨基酸容易分解，消旋速率较低等缺点。

本研究提供了一种关于氨基酸衍生物消旋的新方法，其机理[7]见Scheme 1所示。该方法操作简单，消旋速度快，成本低，消旋率可达100%,产物后处理方便等优点。以甲苯作溶剂，芳香醛(a～h)作催化剂,以苯甘氨酸甲酯的消旋化为模板(Scheme 2)，考察了醛和溶剂以及反应时间和温度对消旋过程的影响。研究表明该方法对涉及的5种氨基酸衍生物具有较好的消旋效果。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Perkin Elmer Lambda型紫外光谱仪；SSI SESRIES 1500型高效液相色谱仪。

苯甘氨酸甲酯盐酸盐按照文献[8-9]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 氨基酸酯的消旋

在反应瓶中加入苯甘氨酸甲酯16.5 mg(0.10 mmol)和甲苯3 mL，DABCO 20 mol%和芳香醛20 mol%为催化剂，于50 ℃反应4 h。在0 ℃加入三乙胺15 mg与苯甲酰氯21 mg，反应1 h。旋干溶剂，经柱色谱纯化分离，HPLC检测ee值(AD-H；正己烷:异丙醇=9：1；tR1=9.1 min,tR2=14.1 min)。

以L-苯甘氨酸甲酯为模板反应，考察了催化剂、反应时间、反应温度和溶剂对氨基酸酯消旋的影响。

(1) 催化剂

由Scheme 2可见，消旋效果不仅受官能团的影响，还受官能团位置的影响。羧基取代的醛消旋效果最好，羟基取代的醛次之，而邻位取代要比对位取代效果好，而当羧基或羟基上的氢被取代后消旋速度明显降低，其中f作为催化剂的消旋效果最好(ee：11%)。

(2) 反应时间、反应温度和溶剂

表1 反应时间、反应温度和溶剂的影响

aL-苯甘氨酸甲酯0.01 mol，f 20 mol%，其余反应条件同1.2(2)。

由表1可见，于50 ℃随着反应时间的延长L-苯甘氨酸甲酯消旋效率提高，基本完全消旋。当其他条件相同，于25 ℃进行消旋，发现降低温度消旋速度减慢，但当延长反应时间，反应时间越长消旋效果越好。于25 ℃对反应溶剂进行了筛选，发现低极性的甲苯溶剂中消旋效果比强极性的四氢呋喃和甲醇高。

综上所述，氨基酸酯消旋的最佳反应条件为：甲苯为溶剂，DABCO 20 mol%和f 20 mol%为催化剂，于50 ℃反应6 h。

2.2 底物适应性

在最佳反应条件下，对底物适应性进行考察，结果见表2。

表2 底物对消旋率的影响*

*L-苯甘氨酸甲酯0.01 mol，f 20 mol%，其余条件同1.2(2)。

由表2可见，该方法不仅可以对苯甘氨酸甲酯进行很好的消旋，也能对其他的氨基酸衍生物进行消旋，并且消旋效果较好(ee：0%～61%)。相同条件下，能够使低活性的L-苯丙氨酸酯消旋，而L-氨基酸酰胺化合物在反应24 h后基本都能完全消旋。

[1] 黄锁义,田华,王加彦，等.含氨基酸的手性化合物外消旋体的制取方法[J].精细化工中间体,2004,34(6):21-23.

[2] 何佺,蒋岚,张亚静，等.氨基酸的消旋研究[J].氨基酸和生物资源,2005,27(3):55-57.

[3] Ebbers E J，Ariaans G J,Houbiers J P,etal.Controlled racemization of optically active organic compounds:Prospects for asymmetric transformation [J].Tetrahedron,1997,53(28):9417-9476.

[4] Bruckner H,Justus J,Kirschbaum J.Saccharide induced racemization of amino acid in the course of the Maillard reaction[J].Amino acids,2001,21:429-433.

[5] Yamada Y,Hongo C,Yoshioka R.Method for the racemization of optically active amino acid[J].J Org Chem,1983,48:843-846.

[6] 何佺,彭阳峰,蔡水洪.脯氨酸的消旋研究[J]华东理工大学学报,2003,29(6),566-568.

[7] Liu L,Breslow R.Polymeric and dendrimeric pyridoxal enzyme mimics [J].Bioorg Med Chem,2004,12:3277-3287

[8] Chang Z Y,Robert M C.Enantioselective synthesis of primary amines via Grignard additions to stereogenicN-(alpha-phenyl-beta-(benzyloxy)ethyl)nitrones[J].J Org Chem,1990,55(11):3475-3483

[9] Weygand F,Steglich W,Tanner H.Eine neue methode zur umwandlung vonα-aminosäuren inα-ketosäuren[J].Justus Liebigs Annalen der Chemie,1963,658:128-150.

A New Method for Racemization of Amino Acid Derivatives

TANG Ling1,2,LIU Hong-xin1,2,LI Guang-xun1,TANG Zhuo1*

(1.Chengdu Institute of Biology,Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041,China; 2.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China)

A new method for racemization of amino acid derivatives was reported.Different catalyst,reaction time,temperature and solvent on racemization of amino acid ester were investigated using synthesizing methyl benzene glycine methyl ester as the template reaction.Rotation rate was up to 100% under the optimized conditions[2-carboxybenzaldehyde and DABCO(20 mol%) as catalyst,reaction in toluene at 50 ℃ for 6 h].

amino acid derivative;racemization;aldehyde catalyst；method

2016-04-21;

2016-09-21

国家自然科学基金青年基金资助项目(21402188)

唐玲(1990-)，女，汉族，四川德阳人，理学硕士，主要从事不对称合成的研究。 E-mail:1169528460@qq.com

唐卓，研究员，Tel.028-82890650,E-mail:tangzhuo@cib.ac.cn

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16111