丘脑底核-脑深部电刺激对帕金森病非运动症状的影响

伊新艳 乔迪 张旋

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病。PD临床症状包含运动症状和非运动症状(non-motor symptoms，NMS)。PD患者的非运动症状发生率很高，一项1 072例PD患者参与的研究发现，98.6%的患者都存在NMS，每例PD患者平均存在8～12个NMS[1]，NMS出现于整个PD病程的所有阶段，严重影响了PD患者生活质量。丘脑底核-深部电刺激(subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)是将电极埋植于脑深部特定的神经核团，通过植于颅外的刺激器发生电脉冲来达到治疗目的[2]；过程涉及电极放置，导线通过轨迹需经过额叶延伸到基底神经节的深层结构，手术靶点主要是丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)、苍白球内侧核(globus pallidus，GPi)以及丘脑腹中间核(ventralis intermedius nucleus，VIM)。尤其是STN-DBS对改善运动症状疗效显著[3]。除了运动症状的改善，许多研究已经报道STN-DBS治疗后PD患者的各种NMS也有不同程度的改善。STN的扩散电流的刺激可能同时涉及到运动和非运动症状边缘以及关联STN的领域。脑深部电刺激手术具有可逆性、可调节性等优点[2]。已广泛应用于中晚期PD治疗，DBS对PD患者NMS的影响目前没有达成共识，本文将结合近几年国内外文献做以下综述。

一、睡眠障碍

1. 睡眠行为异常

睡眠障碍的发生多早于运动障碍出现，在PD各个时期均可出现，其中快动眼睡眠行为障碍(rapid eye movements sleep behavioral sleep disorder，RBD)是PD早期发病标志之一[4]。 在90%的PD患者中只有少数研究结果表明不同的治疗方案中睡眠质量得到改善。Jafari等[5]做了相关研究，运用运动障碍学会统一帕金森病评定量表(movement disorder society-unified Parkinson′s disease rating scale, MDS-UPDRS) 对PD运动障碍症状和非运动症状的严重程度进行评估。MDS-UPDRS有两个评估项目：夜间睡眠问题的存在及严重性(1.17项)和白天嗜睡(1.18项)[6]。研究显示丘脑底核脑深部电刺激不仅可以改善睡眠质量，而且可以减轻一般患者临床相关的睡眠问题以及改善白天嗜睡的问题。Chahine等[7]分析了17 例睡眠障碍的患者，在STN-DBS术后 6 个月，有 30.5%的PD患者睡眠质量改善。Chou等[8]学者同样用MDS-UPDRS对STN-DBS术后患者进行评估，结果非运动症状均有不同程度的改善，其中睡眠质量改善71%。

2.不宁腿综合征

不宁腿综合征 (restless legs syndrome，RLS) 是帕金森病患者常见的其他睡眠异常。Chahine等[9]采用RLS问卷、Epworth嗜睡评估量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson′s disease sleepiness scale, PDSS)等方法进行电话采访，前瞻性研究STN-DBS对PD患者的睡眠改善状况，进行术前和术后对比结果显示STN-DBS可以明显改善PD患者白天嗜睡症状，提高睡眠质量及减轻RLS的程度。

二、胃肠功能紊乱

PD患者合并许多类型的胃肠道功能障碍，包括消瘦、流涎、吞咽困难、食管蠕动障碍、胃轻瘫、排便功能障碍。这些症状会影响PD患者的生活质量，预测将成为PD第二重要的非运动症状。

1.消瘦

有52%PD患者可以出现消瘦[10]。目前消瘦的具体病理生理机制不清楚。可能的因素包括:(1)能量摄入减少或能量消耗增加;(2) 味觉及嗅觉障碍;(3)吞咽困难;(4)多巴胺能系统的变化之间复杂的相互作用引起的PD加上非帕金森药物引起的变化。消瘦作为PD疾病本身的一部分, STN-DBS后PD患者能够增加食欲，16.3个月内平均体重增加13%[11]。

2.吞咽困难

吞咽困难常出现在PD患者的晚期，同时伴随营养和肺部两方面的并发症，导致患者死亡率较高。目前国内外对DBS能否改善吞咽困难的有不同意见；有一个非常有限的实验研究评价了DBS对PD患者的吞咽功能的影响[12]，该研究初步表明STN-DBS对吞咽功能有不利影响，而GPi-DBS似乎没有类似的有害影响。Troche等[13]回顾性分析单边STN-DBS与单边GPi-DBS术对吞咽功能的影响，该研究初步表明单边STN-DBS对吞咽功能有不利影响，而单方面GPi-DBS似乎没有类似的有害影响。还有一些相关研究表明STN-DBS对吞咽功能恶化相关性比GPi-DBS更为密切，事实上，没有实验研究比较STN与GPi对吞咽功能影响的相关研究，此外，在STN-DBS术后无病例报告或清楚表明吞咽困难症状的改善或恶化。

3.流涎

约有70%～75%的PD患者可出现流涎[14]。流涎会给轻中度PD 患者带来相当多的生活和社会活动的不便，导致患者孤立，抑郁症状加重等不良后果。口腔中残留的唾液会导致进食减少也会成为吸入物引起呛咳，甚至导致吸入性肺炎。最近的研究使用简单的问卷或唾液流速率表明流口水反映自动吞下，而不是过多的唾液分泌受损[15]。在PD疾病的早期阶段也会有唾液分泌减少；口干症状往往先于PD患者的运动症状出现[16]。Zibetti 等[17]对 36个患者进行双侧STN-DBS术，分别观察术前、术后12～24 个月。结果STN-DBS能够有效地控制运动的症状；非运动症状的睡眠质量和便秘明显改善，流涎、吞咽困难症状一定程度上均有改善。

4.言语流畅性

近年来，多数研究表明STN-DBS损害了PD患者的语言流畅性[18]。Mikos等[19]研究通过观察DBS术前和术后，发现患者在术后言语流畅性减少。然而，言语流畅性下降的部分原因可能是归咎于外科手术本身，与电刺激相关性并不十分清楚。在这项研究中，使用不同的DBS计算机模型探讨刺激对言语流畅性不同的影响，包括STN刺激的面积、触点与言语流畅的关系。刺激不同的电极触点并不影响总言语流畅性的分数。然而, STN刺激不同丘脑底核的面积、触点对语言流畅的影响不同。在腹侧接触, 刺激更多的STN内部组织其流畅性能下降。但在最佳的接触点, STN刺激更多的组织使流畅性能得以改善。研究结果表明，刺激对言语流畅性能的微妙影响,这与STN在躯体的非运动功能区域的表现是一致的。

三、疲劳

疲劳是PD最主要的非运动症状之一，可出现于疾病早期且长久存在，是影响患者生活质量的主要因素。由于疲劳缺乏诊断金标准和相关生物学标志，临床上又常与抑郁、睡眠障碍等症状共病，容易被专科医师所忽视。Chou等[8]报道，最频繁的NMS是疲劳(占85%),其次是精力不集中问题(占71%)和心情烦躁(占53%)。STN-DBS对大多数NMS的治疗具有独特的地位，在STN-DBS治疗后大多数NMS的严重程度得以改善，只有过度出汗、疼痛和头晕严重程度没有显著的变化。然而, 数据显示STN-DBS术后患者NMS症状中疲劳的改善比例最大(71%)。Dafsari等[20]运用非运动症状量表评估60 例患者活动情况，同时进行6个月随访观察，双侧STN-DBS术后显示：运动、非运动症状及生活质量显著改善。非运动症状量表结果分析表明睡眠、疲劳和杂项域、感性的问题幻觉显著减少，并且排尿障碍减轻。Jafari等[5]对双侧STN-DBS的PD患者进行非运动症状的变化评估：30例双侧STN-DBS PD患者分别使用UPDRS和部分MDS-UPDRS进行手术前和手术后一年评估。结果显示MDS-UPDRS显著改善患者睡眠和排尿障碍以及焦虑、便秘、白天嗜睡、疲劳和疼痛等症状。

四、神经精神障碍

1. 抑郁

各种精神疾病从情绪障碍到抑郁症、躁狂症、焦虑以及冷漠甚至幻觉均伴随在PD患者长期的就医过程中，在多巴胺的替代治疗中，特别是多巴胺受体激动剂，可引起或加重多种复杂的重复的行为障碍疾病，如冲动控制障碍和多巴胺失调综合征。DBS本身会出现很多精神样症状，如抑郁、躁狂、愤怒、强迫语言困难等，其中一些是一过性的，数分钟或数天后会好转，有的会比较隐蔽，数年后或者经过测试后会被发现。有些研究表明，PD患者中，抑郁的出现时期并不固定，它可出现在病程的各个阶段。同时抑郁可加重患者的认知功能损害和运动障碍加速疾病恶化。PD患者在深部刺激黑质邻近区域以及多巴胺受体激动剂相比较，除能改善运动功能外亦可改善抑郁[21]。Takeshita等[22]在对于23个队列和案例研究结构化文献综述之后，发现在STN-DBS手术后的一年内，抑郁症减少或维持不变，然而，任何其他方法都对抑郁水平影响不大。一项对33例患者进行评估的独立研究中发现，STN-DBS以后的一年抑郁症状明显下降，3年后恢复到手术之前的水平[23]。与此相反的是，Castelli和他的同事[24]发现:在3年随访中，与没有接受DBS手术的左旋多巴组相比，STN-DBS组的抑郁症并没有明显改善。总的来说，DBS-DBS手术对于情绪的改善可能有短期的效果。

2. 认知

STN-DBS可以显著改善PD患者的运动症状，具体STN-DBS对认知功能的影响及相关机制尚不清楚。Wu等[25]研究显示STN-DBS后认知功能改变的确切机制仍然是模糊的,但STN-DBS对认知的影响已经肯定。在精心挑选的患者从6个月到9年的随访期，STN-DBS对认知影响似乎是安全的。在STN刺激接触的位置根据电刺激参数会加重或改善，心理症状包括抑郁、冷漠、焦虑、冲动以及药物手术后的变化。Smeding等[26]研究表明丘脑底核DBS对帕金森病患者的一些认知功能确有明显影响，如加剧语言流畅性下降，改善视空间功能和注意力；对一些认知功能可能具有影响，如有诱发内隐记忆、执行功能下降的趋势；对一些认知功能没有明显影响，如计算力、外显记忆、总认知功能等。有学者发现STN-DBS可通过Hyperdirect环路，直接接受额叶皮层传出来的指令，影响PD患者的控制行为，临床表现为明显改善PD的执行控制行为能力。对于大多数有注意力受损的PD接受STN-DBS后认知功能仅出现轻微损害，高龄并且出现左旋多巴轻度抵抗的患者接受STN-DBS后更容易出现认知功能下降。研究发现，术后患者记忆、精神运动速度和视觉运动等功能有改善，语言流畅性、执行功能有下降。所以我们都不能忽视STN-DBS术对认知功能的影响，不建议对有明显认知功能障碍的患者行STN-DBS手术，对于术前认知功能正常或轻度障碍的帕金森病患者，丘脑底核DBS术引起的认知改变目前临床观察看来是可以接受的。因此DBS严格筛选患者有利于防止出现认知加重，精确的靶点定位对认知的影响临床医师不能忽视。

五、感觉障碍

1.疼痛

Cury等[27]对44例STN-DBS PD患者和难治性运动症状患者进行筛查。进行术前和手术后的1年评估。研究结果显示STN-DBS手术后疼痛的患病率从70%降低到21%，另外还有疼痛强度、NMS 和生活质量显著改善。DBS术后对肌张力障碍所致的疼痛也有良好改善，而中枢疼痛和神经性疼痛不受手术的影响。STN-DBS手术后减少疼痛，但在PD患者中有关疼痛的类型不同其影响也不同。STN-DBS术后运动和非运动症状改善与缓解疼痛不相关。该项研究提示在帕金森病患者中STN-DBS减少疼痛的发生率，同时对难治性运动波动症状有改善，可提高生活质量。

2.嗅觉障碍

嗅觉障碍是 PD患者最早的非运动症状之一。一些研究表明STN-DBS可以改善嗅觉功能。Fabbri等[28]通过对15例患者进行气味识别，研究结果发现双侧STN-DBS对帕金森病患者的嗅觉功能没有不良影响。

六、结论

STN-DBS对PD在睡眠障碍、不宁腿、吞咽、流涎、疲劳、胃肠道功能、认知等非运动方面有不同的影响，因此，在患者接受DBS时必须精选，权衡风险和收益,为了获得这种治疗的最佳效果，有必要进一步多中心的研究、了解DBS在NMS的角色。相关的研究结果可以更深入地了解非运动症状的特性，从患者的角度来看有助于丘脑底核DBS程序的成功，提高治疗效果和重点关注的问题症状资料在DBS的竞选评估。其临床疗效特别是长期效果尚有待更严格的长期随访和大规模病例的研究来证实。