颅脑损伤后认知功能障碍的机制及其药物治疗进展

张国梁周承扬庞坚石瑛赵咏芳詹红生石印玉

1.上海中医药大学附属曙光医院 上海 201203 2.上海市闸北区中心医院

颅脑损伤后认知功能障碍的机制及其药物治疗进展

张国梁1,2周承扬2庞坚1石瑛1赵咏芳1詹红生1石印玉1

1.上海中医药大学附属曙光医院 上海 201203 2.上海市闸北区中心医院

[目的]对颅脑损伤后认知功能障碍的中西医机制及其药物治疗进行综述。[方法]通过对国内外关于颅脑损伤后认知功能障碍的文献进行检索，对西医机制及治疗、中医骨伤科相关病机的认识和中药治疗等方面的研究进行总结。[结果]颅脑损伤后认知功能障碍现代医学机制有脑功能区或脑相关结构损伤，神经递质、因子及其相关受体损伤，其治疗药物有神经递质相关激动剂或抑制剂类、相关因子类，亦有苯哌啶醋酸甲酯、溴隐亭、盐酸多奈哌齐、神经节苷脂等。中医骨伤科则认为该病属“头部内伤”后伴“健忘、痴呆”的病症，为脑髓震动伤及“灵明”，使瘀阻清窍，清阳浊阴升降失调而发病，多责之于“痰瘀”，亦可见于虚证。中药复方多针对“痰、瘀、虚”病邪及其兼夹之邪论治，中药单体则从肝论治。[结论]颅脑损伤后认知功能障碍机制的研究是中西药物治疗的基础，在西药有效性缺乏大规模随机对照实验与循证医学支持证据之际，中药（复方或单体）的辨证优化运用必将发挥出更大的优势与作用。

颅脑损伤；认知功能障碍；中医骨伤科；康复治疗；综述

随着我国现代化进程的不断加快，工业、交通运输业的发展与灾害事故等致伤因素的存在，颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)日渐成为常见病、多发病。尽管神经外科救治水平大大提高，重度颅脑损伤的死亡率已明显降低，但是损伤所造成的脑细胞神经元结构和功能的损害仍难恢复[1]，导致不同程度的功能障碍。在美国，每年140多万TBI患者中有8～9万出现持久的功能障碍[2]。在我国，每年约20多万人遗留瘫痪、痴呆、记忆功能减退等功能残疾。其中，轻度、中重度TBI患者分别有10%或66%～100%以上存在长期的认知和行为等功能障碍[3]。而记忆力、定向力、注意力等认知功能障碍往往更为突出，严重影响患者运动功能的恢复和日常生活能力的提高,这成为基础与临床的研究热点。

1 发病机制

1.1 西医认识

1.1.1 脑功能区或脑相关结构损伤 TBI患者中，因损伤暴力轻重缓急各异，损伤部位不同，导致损伤脑区亦非相同，可见皮质额叶、颞叶、顶叶、枕叶，基底节区、海马等部位，所出现认知障碍轻重程度、预后优劣亦各自有别。殷丽楠[4]等认为额叶和颞叶创伤性TBI患者存在执行功能障碍，且额叶损害重于颞叶损害，右侧额叶组较左侧额叶组对患者造成的损害更加严重。程晓涛等[5]运用蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)评估发现，轻中度TBI患者中，额叶、颞叶和基底节损伤者发生认知功能障碍的程度较其他部位严重，其中，视空间与执行、延迟记忆损害尤其明显。额叶损伤所致认知功能障碍中视空间与执行功能、命名、注意力、延迟记忆及定向力等认知域受损最显著。颞叶、基底节区损伤患者在视空间与执行、语言、抽象能力、延迟记忆等认知域损伤较重。原劲松[6]将格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）大于8分的TBI患者，通过同样的MoCA量表评定得出：脑外伤患者认知障碍还与顶叶损伤相关。Spitz等［7］通过影像分析发现，不同程度损伤的TBI可导致不同脑区皮质减少：轻型TBI中顶叶皮质减少为主，中度TBI存在枕叶皮质明显减少，重度TBI存在广泛性脑区皮质减少；皮质体积减少直接导致认知功能障碍，颞叶、顶叶、枕叶体积减少可导致工作记忆和执行控制障碍产生。熊学辉等[8]采用简易精神状态检查量表 (mini-mental state examinatlon，MMSE)、MoCA、Addenbrooke改良认知评估量表(Addenbrooke cognitive examination-revised，ACE-R)评估TBI后3个月患者的认知功能，得出位于左半球、双侧额叶及颞叶区、内囊前肢的损伤病变及多发损伤病灶是轻、中型TBI患者继发轻度认知功能障碍的危险因素。Kondo等[9]通过对弥漫性轴突损伤患者分析得出前瞻性记忆的功能区域在左侧海马旁回、左侧顶下叶和/或左前扣带回。Bonnelle等[10]则发现弥漫性轴突损伤患者扣带回和内侧前额叶之间的扣带束的损害，与持续注意功能障碍相关。海马与近期记忆有关联，海马病变可导致患者丧失接受新技巧和新事物的能力［11］。大量国内外研究[12-16]也表明，实验性TBI后认知障碍的主要机制在于海马区神经元损伤或突触可塑性的变化。可见，认知功能相关脑部功能区尤其是皮质额叶、颞叶、顶叶、枕叶与海马等部位，损伤后都可导致认知功能障碍。这在实验方面，可为制作颅脑损伤合并认知功能障碍动物模型提供打击部位的定位指引；在临床方面，可精确指导病人具体的认知康复。

1.1.2 神经递质及其相关受体损伤 TBI可导致神经递质及其受体等异常或变化，造成认知功能障碍。Zohar等[17]报道在轻度闭合性TBI的小鼠空间学习记忆能力明显受损，却并未见明显脑组织形态结构损伤，推究其原因可能在于神经递质系统损伤。Donat等[18]对控制性皮质撞击（controlled cortical impact，CCI）模型大鼠脑内胆碱能标志物的研究提示基底前脑胆碱能系统功能受损是TBI后认知功能障碍的重要原因。Hoskison等[19]在CCI模型大鼠研究中发现，伤后1～4月内γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid，GABA)介导的前额叶皮质抑制性神经元活动增强与大鼠工作记忆减退相关，在此期间腹腔注射GABA受体拮抗剂（荷包牡丹碱）可显著改善大鼠的工作记忆。提示脑内抑制性神经递质GABA影响模型动物的认知功能。李跃池等[20]研究也发现乙酰胆碱能递质及其受体改变与注意定向障碍有关，去甲肾上腺素类递质改变与注意警觉障碍密切相关，多巴胺神经递质改变则会导致注意执行控制障碍；提高上述神经递质受体水平，对改善TBI后认知障碍有作用。故而，上述与认知功能相关的神经递质及其受体的变化，既可作为颅脑损伤合并认知功能障碍动物模型内在机制的观察指标，又可做为疗效改善的参考指标。

1.2 中医骨伤科认识 颅脑损伤属中医骨伤科“头部内伤”范畴。上海石氏伤科的开拓者筱山、幼山二位先生一代，对头部内伤早年就有系统诊治论述[21]。石氏伤科第四代中的长者纯农先生对此有较系统的归纳[22-23]，认为“头为诸阳之会”，内涵脑髓，位居最高，主

司升降，所谓清阳上升，则浊阴下降，达到神清气爽，意通志明。一旦损伤，则脑髓震动，伤及“灵明”，使瘀阻清窍、清阳浊阴升降失调而发病。其重者，可见健忘、痴呆、时清时昧、昏迷等表现，可归为中医“呆病”“健忘”一类。言其病机，可佐证之《血证论》中“血在上，则池蔽而不明矣，凡心有瘀血，亦令健忘”与“痰沉于心包，沃塞心窍，以致精神恍惚，凡事多不记忆者”。《医学衷中参西录》“痰火上泛，痰塞其心与脑相连窍络，则致心脑不通、神明昏乱”，故外伤导致的颅脑损伤，伤后表现出不同程度的认知障碍症状，属实证者大多属“痰瘀”，虚证夹实者亦多伴“痰瘀”。石氏伤科倡导“理伤从痰”，认为头部内伤或见昏厥、痴呆等病情缠绵不愈，往往是痰瘀交凝使然。故除化瘀之外，重视化痰，认为痰浊得化、凝瘀方可祛除。因此，治疗上有开窍豁痰兼理气活血之菖蒲、有化痰定惊之南星等。这与临床上颅脑损伤中期头颅影像在脑挫裂伤、脑内血肿周围有水肿带乃至产生硬膜下积液、病症多伴肺部感染等相吻合，也与中医血管性痴呆的“痰瘀”病机相契合。颅脑损伤既久，如《灵枢·口问》篇说“上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩”肝肾虚损表现，或伴见纳差少食、气短懒言等脾肾亏虚表现。上海陆氏伤科[24]认为头部一旦遭受外力震击，脑和脑气必然受损，静守之府被扰，见神不守舍、心乱气越之症；同时，头部脉络受损，血离经遂成瘀，瘀阻清窍，压迫脑髓，使清阳不升、浊阴不降，气机逆乱、神明皆蒙而发病。治疗颅脑损伤亦注重祛痰。如伴见昏迷不醒、烦躁不安者，或伴见昏迷不省人事、呼吸微浅、喘促、喉间痰声如锯，加辛香安神、祛痰开窍之品。后期见肝肾亏损、脑气虚衰征象，则补肝肾益脑气等对证调补。

2 药物治疗研究

2.1 西药干预 实验研究方面，海马与认知相关因子研究较多。Rao等[25]发现对CCI模型大鼠腹腔注射谷氨酸非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断剂美金刚，可明显减少海马CA2、CA3区神经元的丢失，改善大鼠受损的认知功能；Kline等[26]的研究已证实对CCI大鼠外源性给予选择性5-羟色胺A受体激动剂，亦可减少海马CA1、CA3区神经元的丢失，提高水迷宫测试成绩。作为肾上腺素受体激动药的右美托咪定，可通过抑制P2X7活性进而降低海马区域炎性反应、减轻海马CA1区的氧化应激损伤，来改善TBI认知功能障碍[27-28]。贾强等[29]外源性给予促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）可以改善颅脑损伤大鼠的空间学习记忆能力，其机制是通过促进海马区齿状回部位脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达所致。王晓楠等[30]对TBI后神经功能和空间学习记忆能力明显受损的大鼠皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocytecolonystimulatingfactor，rhGCSF），发现治疗组动物的空间学习、记忆等认知能力明显恢复。推测其机制之一可能是与其相互作用产生BDNF，从而促进神经功能的恢复。Duan等[31]试验发现碱性成纤维生长因子（basic fibroblsat growth factor, bFGF）调控释放系统（bFGF-controlled releasing system,bFGF-CRS）提供了一个最佳的微环境，可用来促进移植的神经干细胞成活、分化和功能性突触的形成，进而促进TBI模型大鼠认知功能恢复。

临床上，苯哌啶醋酸甲酯可以改善TBI患者的注意力、信息处理速度等认知功能。溴隐亭可以显著改善反映前额叶功能的执行能力［32］。高太平等[33]予中型TBI后认知障碍患者盐酸多奈哌齐治疗，以石杉碱甲片为对照，干预12周后，观察组MMSE评分、韦氏记忆量表(Wechsler memory scale，WMS)总分、日常生活能力(activity of daily living，ADL)评分均较对照组明显改善，血清超氧化歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽等抗氧化应激指标水平明显高于对照组。得出该药能明显改善中型TBI后认知障碍症状，显著提高血清抗氧化能力。刘伟剑等[34]为TBI患者在术中和术后使用神经节苷脂治疗24天，MMSE评分明显提高，认为该药起效快、安全性高，改善认知功能障碍较好。吴鹏等[35]通过文献系统评价，却认为该药尽管能显著改善患者的生活质量且无严重并发症，但缺乏大规模随机对照临床试验证实，建议临床医师谨慎选择。

2.2 中药治疗 中药复方方面，多针对“痰、瘀、虚”病邪及其兼夹之邪，且以“痰”、“瘀”之邪或二者兼夹居多。涂兰波等[36]认为“脑功复得”（天麻、人参、党参、川芎、北五味子等精制提取而成）通过提高脑外伤大鼠脑组织中乙酰胆碱和谷氨酸含量及保护海马神经元而改善其记忆功能。梁鹏等[37]认为养血清脑颗粒(当归、川芎、熟地、珍珠母、决明子、夏枯草、白芍等)通过保护神经元缺血性损害、改善脑血流量及抗自由基损伤等机制，对颅脑损伤后的记忆减退有较好的恢复作用。王晓敏等[38]认为丹参、川芎、水蛭、地龙、葛根、石菖蒲、远志、郁金、黄芪、黄精、西洋参、益智仁等药物可通过扩张血管、改善微循环来治疗创伤性脑损伤后认知障碍。方铄英[39]认为取桃红四物汤以活血化瘀，温胆汤理气化痰祛湿,二者合方加减以祛瘀化痰,使气血调和,清窍得养，可治疗脑外伤后综合征伴健忘、注意力不集中等病症。汪春等[40]则认为中药(黄芪、党参、茯神、当归、生地黄、菖蒲、远志、益智仁、山萸肉、川芎、白术等)配合常规康复方法，对脑外伤后的认知功能障碍等临床疗效肯定。赵晓平等基于“痰瘀论治”的“化瘀利水、豁痰开窍”为治法的健脑益智胶囊（水蛭、石菖蒲、郁金、白茅根、葛根）能够通过调节实验性脑损伤大鼠血浆中神经肽Y及降钙素基因相关肽水平，达到对其脑组织微循环的改善作用；该药具有清除氧自由基、改善血脑屏障，减轻脑组织水肿，减轻再灌注损伤等作用。孙长忠等[41]针对脑外伤（脑挫裂伤、外伤性蛛网膜下腔出血及硬膜外血肿等）GCS 13～15分、MMSE评分小于24分的患者，在常规神经外科治疗的基础上加服回神醒脑汤（通窍活血汤减大枣、葱白、生姜，加石菖蒲、法半夏、钩藤、白芷、龙齿），30天后，治疗组MMSE评分、计算机辅助认知测定系统评分均较对照组有明显改善；随访半年，治疗组MMSE评分、认知测定系统评分仍持续改善；认为该药主要通过活血化瘀通窍来改善脑外伤患者的认知功能，安全性好。孙新婷等[42]认为通窍活血汤灌胃4周，能够通过促进BDNF、突触素Ⅰ（SynaptophysinⅠ）表达影响海马区的神经重塑来改善CCI模型大鼠的认知功能。方家香等[43]在TBI患者经手术治疗生命体征平稳后，实验组在常规药物、高压氧、康复训练等治疗基础上加服益脑活血汤（补阳还五汤加水蛭、石菖蒲、生地、瓜蒌）水煎剂，治疗3个月后，认知功能MMSE评分改善，神经功能、运动功能有所恢复。王林林[44]把急性轻中度TBI患者常规组予以常规护理治疗，研究组加服血府逐瘀汤加味（加入炙黄芪、炒党参、郁金等），治疗1周后，研究组认知、运动功能评分均高于常规组。认为该药可有效提高患者认知等综合功能。汪大庆等[45]将急性脑挫裂伤患者（GCS低于8分）在常规治疗基础之上，加服自制醒脑开窍汤（大黄、三七、当归等），与常规治疗组对比，治疗组血淸神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平在治疗1周即明显降低，GCS评分明显提高，1月后随访的格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS）也明显高于对照组，提示该方药具有促进脑挫裂伤患者意识状态好转、保护损伤神经元的作用。上海施氏伤科有验方安神化痰丸（生石决明、天竺黄、礞石滚痰丸等），治疗颅脑损伤伴健忘等症，疗效肯定。上海石氏伤科临床上针对颅脑损伤有昏迷史者或中重型颅脑损伤术后出现健忘等症状辨证属“痰瘀阻络”者，在针刺、高压氧基础上口服柴胡细辛汤加减方，能祛痰逐瘀、醒脑开窍，疏通脏腑肢体经络，更好地改善其认知与日常独立生活能力[46]。广西凌江红等[47]总结了近30年文献并结合其团队经验及专家论证结果，认为颅脑损伤急性期伴神志昏迷、胡言乱语属瘀阻清窍者，可用通窍活血汤加减，属痰瘀热结者，可用菖芩Ⅰ号（大黄、牡丹皮、三七粉等）治疗；恢复期属痰瘀蒙窍者，宜用通窍活血汤合二陈汤加减。属肝肾亏虚者伴智能减退、健忘者，宜用杞菊地黄丸加减。

中药单体方面，则多从肝论治。丁月霞[48]发现山茱萸环烯醚萜能够通过改善中枢神经系统微环境、调节凋亡调控因子表达、促进突触重建来增加大脑皮质及海马区存活神经元数量进而改善机械性脑损伤（穹隆海马伞切断）模型大鼠认知功能。张列亮等[49]研究发现柴胡皂苷A能够明显改善中度皮层损伤模型大鼠认知功能，其机制可能与其激活cAMP/CREB信号通路及上调BDNF的表达有关。

3 展望

当今，中枢神经损伤后仍然无法再生，但“脑神经功能重塑”的理念越来越受到重视；同时，神经突触可塑性的研究也昭示了脑相关的学习记忆等功能的可恢复性。对损伤脑区及其相关结构、因子等的机制研究，必将促进认知功能障碍基础研究的进程；药物治疗方面，及至目前，亦缺乏大规模随机对照研究和循证医学证据支持的西医有效药物[50]。而中医临床实践得出：不管是急性期或是恢复期TBI患者，通过中药辨证论治，确实能降低死亡率、改善预后[51]。显示了中医药的巨大潜力，需要我们以中医或骨伤科独特思维视角去发掘古籍文献、系统整理现代临床经验，阐明其内在机制；借此以指引中药单体或复方的深入研究。相信，中药在认知障碍治疗方面必将发挥出越来越重要的作用。

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Mechanism of Cognitive Dysfunction after Traumatic Brain Injury and Its Development of Drug Therapy

ZHANG Guoliang1,2,ZHOU Chengyang2, PANG Jian1,et al
1.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shangha（i201203）;2 Zhabei District Central Hospital of Shanghai

[Objective]To summarize the mechanism and its drug therapy Chinese and western medicine in the treatment of cognitive dysfunction after traumatic brain injury(TBI).[Methods]Based on at home and abroad cognitive dysfunction after TBI of literature retrieval,the research related to the mechanism of disease and drug therapy of western medicine,Chinese medicine orthopedics pathomechanism and its traditional Chinese medicine treatment. [Results]The damage of brain functional area or brain structure related to cognitive dysfunction after TBI in modern medical mechanism,neurotransmitters, receptors and related factors of injury,a neurotransmitter related factor agonists or inhibitors,the drugs,and methylphenidate,bromocriptine,donepezil hydrochloride and ganglioside.Orthopedics and traumatology of Chinese medicine believes that this disease is"head injury",with amnesia or dementia, cansed by brain vibration damaging"Lingming"those make blood stasis turbid in orifices,lifting disorders of clear yang and turbid yin,more responsibility is to"phlegm and blood stasis,deficiency may be found in.The Chinese herbal compound prescription for phlegm and blood stasis,deficiency of pathogenic factors and pathogenic and clip on the treatment of traditional Chinese medicine.Traditional Chinese medicine monomer treats it from the liver.[Conclusion]The mechanism of cognitive dysfunction after TBI is the basis of drug therapy,effectiveness of the lack of large randomized controlled trials and evidencebased medical evidence in support of the occasion,Chinese traditional medicine(compound or monomer)to optimize the use of differentiation will play a greater role and advantage.

traumatic brain injury;cognitive dysfunction;Orthopedics and Traumatology of Traditional Chinese Medicine;rehabilitation therapy;review

R651

：A

：1005-5509（2017）05-0441-06

10.16466/j.issn1005-5509.2017.05.023

2016-10-31）

“中医骨伤科学”国家重点学科（100508）；国家自然科学基金项目（81173277、81102603）；上海市中医药领军人才建设项目（2012-63-15）；上海领军人才项目（041）；“海派中医流派传承研究基地”（ZY3-CCCX-1-1003）；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划 （2014-2016）项目 （ZY3-JSFC-1-1025）；上海市杏林新星计划 (ZYSNXD011-RCXLXX-20130050)；上海市卫计委中医药科研基金项目(2012QL002A)

Fund projects:Nationalkey subject(100508);program ofNationalNaturalScientific Foundation(81173277,81102603); Shanghai City Chinese medicine leading talent project(2012-63-15);Shanghai's leading talent project(041);"Shanghai school Chinese heritage research base"(ZY3-CCCX-1-1003);Shanghai furtheracceleratingthedevelopment of Chinese medicine three-year action plan(2014-2016)project(ZY3-JSFC-1-1025);Shanghai Xinglin star plan(ZYSNXD011-RC-XLXX-20130050); Shanghai Municipal Planning Commission of Chinese medicine scientific research fund project(2012QL002A)

石印玉，E-mail：zhangzhang2003@126.com