定量感觉检查在神经病理性疼痛的应用研究进展

刘 杰 杨晓秋

（重庆医科大学附属第一医院疼痛科，重庆400016）

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定量感觉检查在神经病理性疼痛的应用研究进展

刘 杰 杨晓秋△

（重庆医科大学附属第一医院疼痛科，重庆400016）

目的：神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是临床常见慢性、顽固性、难治性疼痛疾病。因病因、发病机制及临床表现的复杂性与多样性，目前尚缺乏早期、客观、定量的诊断标准。定量感觉检查（quantitative sensory testing, QST）是一种神经电生理检查技术，具有安全，无创，可重复及操作简单等优点，可有效提高NP的早期诊断率，同时对客观评估疗效及预后也具有一定价值。本文就QST在NP的应用研究进展进行综述，为临床更加重视并合理应用此项技术提供参考。

定量感觉检查；神经病理性疼痛；诊断；评估

2008年国际疼痛学会 (International association for study of pain，IASP) 神经病理性疼痛特别兴趣小组 (NeuPSIG) 将神经病理性疼痛 (neuropathic pain，NP)定义为[1]：由躯体感觉神经系统的损害或疾病而引起的疼痛。由于NP病因各异，发病机制复杂以及临床表现多样，临床对早期、无症状或症状不典型的NP难以准确诊断，从而延误治疗，严重影响病人的正常工作、降低生活质量。因此，规范和统一的临床诊断十分重要[2]。目前, NP的诊断主要依靠详细的病史、全面细致的体格检查（尤其是感觉神经系统）以及必要的辅助检查，有时还需依据病人对于治疗的反应[3]。体格检查可以定性（如疼痛或麻木等）并粗略定量（如感觉过敏或减退等）诊断NP的感觉障碍，但因周围或中枢神经结构及支配区域的不同感觉障碍表现各异，且疼痛的部位与疼痛发生时间又先后不同[4,5]，故传统体格检查缺乏控制性及标准化刺激强度。利兹神经症状与体征评价法、神经病理性疼痛问卷及ID-Pain问卷等调查问卷可用于NP的诊断。但定量感觉检查(quantitative sensory testing, QST)作为一种重要的神经电生理技术，具有操作简单、无创、可重复性强等优点，正越来越多的应用于临床神经疾病诊断。

一、定量感觉检查技术

1. QST机理与发展

在人类，粗的有髓鞘感觉神经纤维(Aα及 Aβ)传导轻触觉及震动觉, 细的有髓鞘纤维及无髓鞘纤维(Aδ及C)介导痛温觉。感觉神经和自主神经由有髓的Aδ纤维和无髓鞘C纤维两种小直径纤维组成，快传导的Aδ纤维传导冷觉及快痛觉 , 慢传导的 C 纤维传导温觉及慢痛觉[6]。周围神经病变可分为小神经纤维和(或)大神经纤维受损，而小神经纤维受损比大神经纤维受损更常见，传统的测定感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)的方法和肌电图虽然可靠且可重复性高, 但其仅可用于评价粗的有髓神经纤维(Aα及 Aβ)。定量感觉检查是一种心理物理学的检测方法，通过产生特定的感觉来测定被测试者对该感觉的阈值，用于检测受试者或病人的躯体感觉系统的功能状态。1835年，Weber建立了两点辨别觉作为一个标准化的方法来测试从空间上辨别两个相互触觉刺激的能力，到今天，在临床神经系统检查中，这种方法已被作为一个典型的感觉测试的一部分。1896年，von Frey首先运用该方法确定人类能感觉到不同刚度和长度的马和野猪的毛的触觉感觉（目前，QST是用尼龙丝或光纤电缆作为von Frey丝）。1978年，Peter Dyck领导的课题组采用自动化的方法来量化温度觉、压力、振动、和触觉，这一进程导致额外的程序和工具的发展，例如，热测试仪或压力痛觉测试仪测定热或机械的知觉和疼痛阈值。而随后提出的QST电感觉检查则被发展作为德国神经病理性疼痛研究网络的一部分，并且自2002年以来一直在德国和世界范围内使用。QST能够评价粗、细有髓鞘和无髓鞘神经纤维的功能，包括它们的大脑投射路径[6,7]，有助于小纤维性周围神经病（如糖尿病性周围神经病变等）的早期诊断识别[8]。同时，通过校准的刺激和主观感知阈值来评估病人临床症状的严重程度[9]。

2.感觉检查类型

QST通过产生某种特定的刺激强度，对感觉神经进行量化评价，可用于温度觉、压力觉、机械觉及振动觉的阈值测定。

（1）温度觉阈值检查

温度觉检查薄髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维的功能，分为：冷觉阈值，热觉阈值，冷痛觉阈值，热痛觉阈值。将电极放置在受试者皮肤上，32℃为基准温度，以1℃/S的速度持续增加或降低温度，当被测试者感到冷或热的瞬间，按下按钮即可获得相应的热觉或冷觉阈值；当被测试者感到疼痛的瞬间，按下按钮即可获得相应的热痛觉阈值或冷痛觉阈值。为保证检测时安全，当测试温度达到0℃或50℃时，测试将停止[8]。通过计算连续3个重复测量值的算术平均数得到阈值。

（2）机械觉阈值检查

机械觉检查有髓鞘的Aβ纤维，包括机械阈值和机械痛阈值。用来检测的von Frey丝有不同直径、长度、强度及球形接触面，与被测者接触时间约2秒。当刺激强度逐渐增加，受试者感觉到刺激时即为机械阈值，感觉到痛时即机械痛阈值，通过水平法，计算5个高于和低于阈值刺激强度几何平均数而得到阈值。

（3）振动觉阈值检查

振动觉检查Aα、Aβ神经纤维的功能。用于振动觉阈值测试的Rydel-Seiffer音叉是一个有8/8刻度，振动频率64 Hz的音叉。测试时将音叉放置于病人被测区域，最好是体表骨性凸起的地方（如尺骨茎突和脚踝），当被测试者不再感到振动时，此时可以从音叉上的刻度得到刺激强度。计算连续三个振动觉阈值的算术平均数即为测得的阈值。在整个QST的方法中，振动觉阈值是唯一一个通过检测感觉消失而得到的阈值，与其他参数一起可以确定刺激是否引起疼痛。

（4）压力痛觉阈值检查

压力痛觉检查Aα、Aβ神经纤维的功能。压力痛觉阈值检查使用的是一个0～2 000 KPa压力的痛觉测试计，有约1 CM2钝的橡胶接触面。检测时，压力以50 KPa/s的增量递增，当被测试者感到疼痛时的压力值即被记录为压力痛觉阈值。通过计算连续3个重复测量值的算术平均数，即为压力痛觉阈值[6]。使用的设备不同，测量值会有± 3%的差异。

3.感觉检查方法

使用QST定义的测试刺激来确定病人或受试者的敏感性，可以量化感觉和疼痛阈值。可靠的测试程序包括水平法和极限法，有着各自不同的优缺点。

（1）水平法

该测试法是重复使用其中低于和高于感觉或疼痛阈值的刺激。恒定的时间内给予恒定的刺激，在予以测试刺激后，询问受试者是否有刺激的感觉或疼痛，尤其是否感到痛苦；如果回答是，下一次刺激降低50%；回答否，下一次刺激增加50%。水平法测试什么强度水平的刺激能被感知。这种方法的优点是检测阈值不包括病人反应时间，结果更加精确，缺点是需要很长的周期来确定阈值，另外，大量重复的测量来确定低于或高于疼痛刺激的阈值，可能导致致敏现象的发生[9]。

（2）极限法

在该检测方法中，感觉和疼痛阈值被确定为感觉到一个逐渐增加的刺激或感觉不到一个逐渐降低的刺激。这种方法的优点是得到确定阈值需要的测试周期短。但与水平法相比，极限法高估了实际的阈值。因为测试的阈值包括了被测试者的反应时间，在达到阈值后，被测者尚未给出反馈，而刺激强度在此反应时间内仍在继续增加。

二、QST的临床应用

1.糖尿病性周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)

尹厚民等[8]选取20例病程1年内、无临床神经症状2型糖尿病病人研究，健康志愿者作对照。分别检查被试者双手掌大鱼际区冷觉阈值(cold sensory threshold, CST)、温觉阈值(warm sensory threshold, WST)、冷痛觉阈值(cold pain threshold,CPT)、热痛觉阈值(heat pain threshold, HPT)。结果显示，与对照组相比，观察组右侧大鱼际区CST和CPT降低，WST和HPT升高，差异具有统计学意义；左侧大鱼际区CST降低，WST升高，差异具有统计学意义。20例2型糖尿病病人中符合小纤维性感觉神经病变诊断标准及符合冷热痛觉过敏诊断标准的各有9例，说明2型糖尿病病人早期亚临床周围神经病变小神经纤维受损较大神经纤维受损更常见，而定量温度觉阈值测定有助于小纤维性周围神经病的早期诊断识别，特别是DPN。

李强等[10]选取96例2型糖尿病病人作观察组（其中60例有周围神经受损临床表现，36例无神经症状），另96例正常人为对照组。对两组受试者四肢行肌电图/诱发电位常规神经传导速度检测(nerve conduction study, NCS) ，同时，对被观察者足背、大小鱼际肌、中指掌侧面、小腿中段胫前等五处进行定量温度觉检查(quantitative thermal threshold, QTT)，对食指、中指、拇指三处行定量振动觉检查(quantitative vibration threshold, QVT)。

结果显示，观察组QTT、QVT、运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity, MCV)、感觉神经传导速度(SCV)异常率分别为83.3%、85.4%、45.8%、47.9%，均明显高于对照组(4.1%、6.2%、2.0%、4.1%)，差异有统计学意义；同时，观察组中QTT、QVT 异常率分别为83.3%、85.4%，明显高于MCV、SCV的异常率(45.8%、47.9%)，差异有统计学意义；此外，观察组中有周围神经受损症状者QTT、QVT、MCV、SCV异常率分别为96.6%、96.6%、40%、56.6%，也高于无神经受损症状组(61.1%、66.6%、27.7%、33.3%)，差异有统计学意义。故认为QST对DPN早期已发生神经功能损伤的早期检出率高于NCS，QST尤其是QTT能提高DPN的早期诊断率，可作为一种常规检测及筛查方法以指导有效及时的治疗，减少严重并发症的发生。

Zhi-Rong Jia等[11]将196例糖尿病病人合并有感觉神经功能障碍（其中43例病人病程≤5年，153例病人病程＞ 5年）作为观察组，77例健康人作为对照组，分别行手背及足背QST检查和神经传导速度检测( NCS)。结果显示，糖尿病周围神经病变病程长病人温觉阈值异常率手背为37%、足背42.7%，高于病程短病人（手背36.7%、足背41.2%），更高于对照组（手背34.7%、足背38.3%），差异有统计学意义(P ＜ 0.05)；观察组NCS正常病人QST检测温觉阈值异常率手背36.1%、足背40.8%，高于对照组（手背34.7%、足背38.3%），差异有统计学意义；此外，观察组病人QST的异常率89.3%高于NCS的异常率75%。以上结果表明，QST可评价细神经纤维的功能状态，也是诊断糖尿病性周围神经病早期且敏感的方法。

2.腰腿痛

Vuilleumier等[12]将89个腰背部疼痛病人分为两个阶段分别顺序检查脚趾压力痛觉阈值(PPT)，手臂及脚的热痛觉阈值(HPT)与冷痛觉阈值(CPT)，各阶段测试HPT、CPT阈值三次以上，PPT两次，两个阶段的测试间隔7天进行。结果表明，QST量化腰背部疼痛病人的痛觉可靠性较高，可用于临床及科研。

肖守允等[13]对70名腰椎间盘突出所致坐骨神经痛病人进行疗效评估研究，将其随机分为保守治疗组和手术组（每组各35人），于治疗20天后，分别检查保守治疗组病人（病侧及健侧）及手术治疗组病人（病侧）小腿外侧部、 足背外缘部皮肤温度觉阈值及外踝振动觉阈值。结果显示：两组病人治疗后QST比较(±SD)，与手术组比，保守治疗组病人病侧及健侧小腿外缘的热觉、热痛觉升高，冷痛觉降低；足背的热觉、热痛觉升高；外踝部的振动觉升高，差异均有统计学意义。同时，根据QST定量感觉异常程度将全部病人分为轻(Ⅰ)，中(Ⅱ)，重(Ⅲ)三组，按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组顺序，影像学结果显示腰椎间盘突出程度则依次加大，治疗后三组病人疼痛评分均较治疗前明显降低，但疼痛评分随腰椎间盘突出程度的递增而递升。故作者认为坐骨神经QST可作为选择腰椎间盘突出症治疗方法及预后判断的一个指标。

Eisenberg等[14]对13名因为腰椎术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome, FBSS)导致根性腿痛或复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)腿痛的病人，在接受脊髓电刺激治疗前、后分别进行患侧肢体、健侧肢体及患侧未受影响肢体QST测试，包括振动觉阈值，冷觉阈值，热觉阈值，热痛觉阈值，以及疼痛耐受电刺激(5、250、2 000 Hz)。结果显示，病人在脊髓电刺激治疗后，患侧肢体振动觉阈值及5 Hz和250 Hz电刺激疼痛耐受阈值均升高，而病人冷觉阈值、热觉阈值、热痛觉阈值无改变。作者认为，病人振动觉阈值测试及5 Hz和250 Hz电刺激疼痛耐受阈值可帮助临床医生选择合适的病人进行永久性脊髓电刺激治疗。

Anja Tschugg等[15]选取52名仅一个节段腰椎间盘突出且感觉障碍区域分布在L3-S1节段需行骨摘除手术病人为研究对象。分别于手术前及手术后1周、6月、12月于病人下肢感觉障碍区域及健侧对应区域行QST。结果显示：手术前，病人患侧及建侧QST明显差异，患侧较健侧冷觉阈值降低(24.4℃vs.27.3℃)，热觉阈值升高(41.8℃vs.39.9℃)，机械阈值升高(16.5 mN vs.5.2 mN)，振动觉阈值降低(5.5 Hz vs.6.6 Hz)。病人机械阈值及振动觉阈值在手术后1周变化最明显，患侧机械阈值降低(16.5 mN vs.11.1 mN)，振动觉阈值升高(5.5 Hz vs.6 Hz)。术后6月、12月，患侧冷觉阈值升高(24.4℃vs.27.8℃)，机械阈值降低(16.5 mN vs.9.2 mN)，振动觉阈值升高(5.5 Hz vs.6.6 Hz)。从而得出结论，腰椎间盘突出症病人受损的A纤维术后早期即恢复，而受压及相邻部位的C纤维在术后12月也未恢复，认为QST可以评估术后感觉障碍的恢复情况。

3.三叉神经痛

Younis等[16]对36名三叉神经痛的病人（21名为阵发性疼痛，15名为持续性疼痛）行QST，分别依次检查双侧脸部与手部冷觉阈值、热觉阈值、冷痛觉阈值、热痛觉阈值、机械觉阈值、机械痛觉阈值及压力痛觉阈值。与德国神经病理性疼痛研究网络(DFNS)的对照组（健康者）相比，病人机械阈值高于对照组，在脸部有症状侧为47.2% vs. 0%，无症状侧为33.3% vs. 0%，手部为36% vs. 0%。而持续性三叉神经痛病人的平均标准分数高于间歇性三叉神经痛的病人，提示了检测阈值的下降。无感觉异常的三叉神经痛病人进行神经系统查体，存在亚临床的感觉减退和热、机械痛觉过敏，特别是在有症状侧。故认为，通过QST可以对三叉神经痛进行鉴别。

Herta Flor等[17]选取48名典型原发性三叉神经痛病人作观察组，27名健康人为对照组。分别于观察组受累神经支配区和对侧相应区域以及对照组三叉神经分布区域行QST。结果显示，在上颌支，观察组病人病侧较健侧冷觉阈值降低，温度觉阈值升高，机械痛阈值降低；观察组病侧温度觉阈值较对照组升高。在下颌支，病人病变侧冷觉阈值、温觉阈值及机械阈值均高于对侧，机械痛阈值低于对侧；病变侧冷觉阈值、温觉阈值高于对照组。在眼支，病人病变侧机械阈值高于对侧。因而QST已成为量化细微感觉障碍的重要工具，同时也提示可否通过QST观察三叉神经痛病人手术治疗后感觉变化与疼痛改善的关系，为最大限度保留术后三叉神经的感觉功能提供指导。

4.带状疱疹性神经痛

冀亚男[18]等选取带状疱疹病人103例，分别在带状疱疹(herpes zoster, HZ)急性期及皮疹消退1个月后于疼痛区域(P区)及对侧区域(M区)行冷觉(CS)，冷痛觉(CP)，温觉(WS)，热痛觉(HP)检查。结果显示：HZ病人，P区CS、CP阈值均低于M区，P区WS阈值高于M区；皮疹消退后1个月，未发生带状疱疹后神经痛(postherpethic neuralgia,PHN)病人P区与M区CS、CP、WS、HP均未见明显差异，而发生PHN病人P区CS、CP阈值均低于M区，WS、HP阈值均高于M区，P区CS、WS、CP、HP阈值差均大于M区。皮疹消退后1个月未发生PHN病人在Hz急性期P区CS、CP阈值均高于PHN病人，WS、HP阈值均低于PHN病人；PHN病人P区CS、CP阈值均低于M区，WS、HP阈值均高于M区。由此认为，QST是一种能较好地反映带状疱疹及PHN病人小神经纤维功能变化的检查方法，在疱疹急性期通过QST可早期预测PHN的发生。

5.脑卒中后中枢性疼痛

Krause等[19]用QST分析了50例慢性感觉性卒中病人的躯体感觉变化，其中25例为卒中后中枢性疼痛(central post stroke pain, CPSP)，25例为无疼痛的感觉性卒中 (non–pain sensory stroke, NPSS)，分别检查病人疼痛侧及健侧脸、手或足的温度觉阈值、机械觉阈值及振动觉阈值。结果显示：参考健康病人数据，CPSP病人疼痛侧较健侧温度觉、振动觉和机械觉阈值明显下降；与NPSS病人相比，冷觉阈值升高更常见于CPSP病人。CPSP与NPSS病人健侧QST测试都有明显的变化，提示QST可能揭示CPSP发生的一些潜在机制。

6.其他

Reddy等[20]对30名使用奥沙利铂（具有神经毒性）进行化疗的胃肠道肿瘤病人，分别于使用奥沙利铂前及使用后1、2、4、6月及1年时对病人手、足进行冷觉阈值及热觉阈值检查。结果发现，已存在亚临床神经病变的病人较无病变病人热觉阈值降低，更容易发展为中至重度神经病理性疼痛；有热觉及皮肤感觉障碍的病人较无感觉障碍病人冷觉阈值升高，热觉阈值降低，在行一周期的化疗后，在1年内也容易发展为中至重度神经病理性疼痛。故QST的检查结果可以对病人进行药物神经损害评价，发现哪些病人更容易发生中到重度慢性周围神经病理性疼痛，从而针对性预防及处理。

Sermeus等[21]用QST来测试三种局麻药物（分别为0.5% 左旋布比卡因15 ml；0.5% 左旋布比卡因15 ml + 1:200 000肾上腺素；0.75% 罗哌卡因15 ml）用于超声引导下臂丛神经阻滞的效果观察。分别于臂丛神经阻滞前、阻滞后30 min、6 h、24 h检查病人神经阻滞同侧温度感觉阈值，同侧C4，C5，C6，C7各节段热觉阈值。结果表明，三种局麻药神经阻滞效果无明显差别。认为QST可用于临床局麻药物区域神经阻滞效果、临床治疗方案的评价，也可用于区域神经阻滞起效快慢、作用强度及作用时间的评价。

三、QST影响因素及局限性

1.检查部位

人体不同部位QST结果会有差别。有研究显示[22]，在压力疼痛阈值测试中，脸部阈值最低，其次是手和足。此外，不同组织的压力疼痛阈值明显不同，软组织的疼痛阈值比骨低[23]。故检查时，应检测疼痛区域神经分布处，同时还应建立不同部位不同类型的QST数据库。

2.性别

德国神经病理性疼痛研究网络(DFNS)多中心研究的部分研究结果显示[9]：180名男性和女性，分为年轻和老年组，分别在身体同一侧的脸、手、足进行13种QST参数测试。结果表明女性对疼痛的反应比男性敏感。

3.年龄

随着年龄的增长，感觉和疼痛阈值也随之提高。冷痛觉与年龄的关联性最高，其次是振动觉和热痛觉[21]。

4.设备

不同型号的QST仪器，其规格、方法、参考值和操作者不同，会导致QST测量值的差异。每个设备均有其自己的参考值，同时建议QST应由专业的技术员操作，并应进行系统性培训。

5. QST的局限性

QST还具有以下局限性：①QST是一种心理物理学检查方法，需要病人积极的配合。如果病人有精神疾病，意识不清或者假想自己有病等不能主动正确配合，势必会影响测试结果。②不同部位的QST结果会有差别，如果只有单一部位的测试结果，可能不全面。③QST不能区分检查结果的异常是由神经病理性疼痛引起还是其他因素造成。④QST检测的是周围神经到大脑中枢的整个通路，所以检测出的异常还不能精确定位到病变部位。⑤为了避免损伤被测试者的皮肤，QST的一些测试值尚无法达到（例如测试温度觉时，刺激温度不能过高和过低）。⑥QST需要一定的检查时间，当时间过长，病人会感到疲倦甚至厌烦，这样可能会影响测试结果[24]。

四、小结与展望

QST作为一种新的神经电生理检查方法，具有安全，无创，操作简单及可重复性等优点，而且能早期定量诊断小神经纤维病变，国外从2002年就开始应用于临床，在我国，近几年也越来越多用于临床辅助诊断和科研。尽管目前QST的应用有一定局限性，尚不能作为一种独立的方法来确诊神经病理性疼痛，但是QST作为一种诊断技术，有着它不可替代的作用和优势。QST与其它诊断方法相结合，能够互相取长补短，发挥各自的优势，克服自身的不足，以此来提高诊断的准确率。相信通过对QST进一步的深入研究，不断积累经验，在NP的早期与定量诊断方面应当具有较广阔的前景。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.10.010

△通讯作者 yxq9906@sina.com