贝达喹啉治疗耐多药及广泛耐药结核：一项来自法国的中期分析队列研究

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贝达喹啉治疗耐多药及广泛耐药结核：一项来自法国的中期分析队列研究

背景 贝达喹啉是一种新型抗结核药物并被批准用于治疗耐药结核病，它属于二芳基喹啉类药物，通过抑制分枝杆菌的三磷酸腺苷合成酶发挥作用。体外试验显示，贝达喹啉对药物敏感的及耐多药的结核分枝杆菌都有抗菌活性。本研究回顾性分析使用含贝达喹啉的方案治疗耐多药结核病的疗效、安全性及耐受性。

方法 2011年1月至2013年7月在法国巴黎的Bligny医院疗养院的所有耐多药结核病患者，至少服用贝达喹啉治疗1个月。考虑到贝达喹啉推荐最多使用6个月，本次中期分析选择治疗6个月(若患者的培养或涂片仍然阳性，跟踪到培养或涂片阴转)。所有的药物在住院期间采用直接督导，根据药物敏感性试验(简称“药敏试验”)将贝达喹啉作为个体化抗结核方案的一部分。贝达喹啉使用剂量：400 mg/d，使用2周；随后200 mg/次，3次/周。痰涂片及培养转阴被定义为：基线为阳性，至少间隔2周2次连续阴性。贝达喹啉相关的不良事件由主治医师确定。所有的患者均被告知包括贝达喹啉在内的每一种药物的收益和潜在的不良反应，并通过伦理委员会批准。

结果 共有35例患者纳入本研究，其中19例(54.3%)为广泛耐药结核病患者；10例(28.6%)对至少1种氟喹诺酮类药物耐药；4例(11.4%)对至少1种二线注射药物耐药；2例(5.7%)对氟喹诺酮类及二线注射药物敏感，但有使用禁忌；没有患者对利奈唑胺耐药。26例(74.3%)初始治疗的耐多药方案里含有贝达喹啉，9例(25.7%)在使用贝达喹啉之前已经采用其他抗结核药物治疗了约85 d(47～171 d)。接受贝达喹啉治疗的患者还使用平均4种(2～5种)其他药物，其中33例(94.3%)使用利奈唑胺。在使用贝达喹啉治疗6个月后，29例培养及涂片阳性的患者中痰培养阴转28例(96.6%)，涂片阴转20例(68.9%)；痰培养及涂片的中位转阴时间分别为85 d(8～235 d)和103 d(12～252 d)。同时含有贝达喹啉与氟喹诺酮类药物的治疗方案与治疗后短期内痰菌阴转明显相关(P<0.001)。肺部空洞、丙型肝炎病毒(HCV)感染与痰菌阴转较慢明显相关(P=0.001)。在贝达喹啉治疗期间，平均QT间期延长1.96 ms，7例(20.0%)延长≥60 ms，3例(8.6%)延长≥500 ms。2例(5.7%)患者因持续QT间期延长停止使用贝达喹啉：其中1例同时使用了莫西沙星，1例同时使用了氯法齐明和胺碘酮。没有发生心律失常的情况。5例(14.3%)出现肝转氨酶轻度升高(≥2倍正常值)，2例(5.7%)肝转氨酶升高≥5倍正常值，肝转氨酶升高无临床症状者不停用贝达喹啉。观察期间有1例(2.9%)发生与结核病及抗结核药物治疗无关的死亡事件。

结论 使用6个月疗程的贝达喹啉联合其他药物治疗耐多药及广泛耐药结核病，可以提高痰结核分枝杆菌培养阴转率；尽管QT间期延长相当普遍，但治疗的总体耐受性良好。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

上海市结核(肺)重点实验室

李红 编译 孙勤 审校

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.004

2016-12-09)