口服加巴喷丁胶囊治疗慢性咳嗽3例疗效分析

王友梅 张小丽

口服加巴喷丁胶囊治疗慢性咳嗽3例疗效分析

王友梅 张小丽

目的 探讨加巴喷丁胶囊治疗慢性咳嗽的适用性。方法 例举服用加巴喷丁胶囊的病例3例：其中1例为脑梗死后遗症患者，口服加巴喷丁胶囊抗癫痫治疗；2例为带状疱疹后遗神经性疼痛患者，口服加巴喷丁胶囊缓解神经性疼痛。3例患者均伴有慢性咳嗽症状8周以上。持续用药4周后，癫痫症状和带状疱疹后遗神经性疼痛均明显好转，同时慢性咳嗽症状逐渐缓解，未出现明显的药物不良反应。查阅国内外相关文献资料，结合临床研究成果，分析探讨加巴喷丁胶囊此超说明书用药方法的合理性与适用性。结果 应用加巴喷丁胶囊治疗慢性咳嗽有效的3例病例，以及国内外大量临床研究结果证明，慢性咳嗽患者在服用加巴喷丁胶囊治疗4周以后，先后出现咳嗽症状逐渐缓解的治疗效果，且安全性良好，未出现严重的药物不良反应。结论 加巴喷丁治疗慢性咳嗽符合用药的安全性、有效性要求，具有一定的临床应用价值。

加巴喷丁 慢性咳嗽 超说明书用药 合理用药

加巴喷丁是抗癫痫药，于1993年上市，主要用于难治性癫痫的治疗，可使癫痫发作的频次减少[1-2]。朱国行等[3]认为加巴喷丁具有多重、复杂的细胞和突触效应，通过影响触发惊厥发生的神经递质的生成而发挥抗癫痫作用。另外，加巴喷丁对疱疹后遗神经痛[4]、糖尿病性周围神经痛[5]、卒中后中枢神经痛[5]以及偏侧神经痛样头痛[6]具有确切的治疗效果。欧洲神经病学协会联盟（EFNS）推荐将加巴喷丁列为中枢性神经病理性疼痛的一线治疗用药[5]。新的临床研究发现，加巴喷丁可有效缓解慢性咳嗽患者的长期咳嗽频发症状[7]。由于加巴喷丁药品说明书中并未提及其对慢性咳嗽的治疗作用，因此，目前将加巴喷丁用于慢性咳嗽的治疗仍属超说明书用药。笔者对本院神经内科和皮肤科患者治疗过程中口服加巴喷丁胶囊有效改善慢性咳嗽的3例作一分析，并结合国外文献探讨该药超说明书应用的合理性。

1 病例资料

例1 患者，女，72岁。50年前曾有肺结核病史，后治愈，至今未复发。目前身体尚可。2011年10月患重感冒引起肺炎，经抗炎、止咳、润肺治疗后，遗留持续性咳嗽，咽喉部位有异物感，无咳痰，无胸闷、气促。血象、肺CT检查未见明显异常。结核菌素试验阴性。自服多种润肺止咳药物未见明显好转。2012年4月，因带状疱疹后遗神经性疼痛，予加巴喷丁胶囊口服缓解神经疼痛。第1天服用加巴喷丁胶囊300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；第4天服用3次，每次400mg，持续1个月后神经性疼痛缓解，发现咳嗽症状减轻。医嘱改加巴喷丁胶囊3次/d，200mg/次，1周后停药。停药后，上述慢性咳嗽症状复发。继续服用加巴喷丁胶囊3次/d，300mg/次，1周后起效，咳嗽逐渐好转；续服药3周，咽喉异物感及干咳明显缓解。

例2 患者，男，76岁。有慢性持续性干咳数年，多次治疗未见明显效果，夜晚临睡时频发，平时对异味、冷空气敏感，有致敏条件时咳嗽加剧，偶有少许咳痰。查血未见明显异常；心、肺检查无殊。2012年5月因脑梗死后遗症予口服加巴喷丁胶囊抗癫痫治疗。第1天服用300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；持续用药1月余，病情好转，家属诉近日咳嗽缓解，夜间干咳较少发生。逐渐减量停药后，再发生持续性干咳，夜晚临睡前咳嗽加剧。2012年11月，患者癫痫再发，再次予口服加巴喷丁胶囊抗癫痫治疗，4周后患者病情逐渐稳定，慢性咳嗽症状好转。

例3 患者，女，56岁。2014年初因患流感遗留慢性咳嗽病征至今。白天咳嗽较多，阵发性，无咳痰，感冒着凉时夜晚咳嗽增多，平时睡眠欠安。血常规、C反应蛋白、胸部CT、五官科检查无殊。2015年4月突发带状疱疹，予抗病毒治疗同时，联合口服加巴喷丁胶囊，以缓解疱疹所致的神经性疼痛。第1天300mg；第2天服用2次，每次300mg；第3天服用3次，每次300mg；第4天服用3次，每次400mg，神经性疼痛有所改善；第5天服用3次，每次500mg，持续服药1个月后，患者神经性疼痛明显缓解。自觉白天咳嗽发作次数减少，睡眠改善。

2 讨论

慢性咳嗽通常以咳嗽为主诉，症状持续8周以上，胸部影像学检查无明显异常，常规治疗无效，咳嗽呈发作性或持续性，病因不明确。呼吸道嗜酸性粒细胞炎症、上气道高反应性、胃-食管反流病、吸烟、慢性阻塞性肺疾病、胸部明显病变等原因可以导致咳嗽反射通路中枢敏感化，咳嗽反应性增高，从而激发或加重慢性咳嗽。

加巴喷丁是神经递质γ－氨基丁酸衍生物，具有脂溶性，易透过血脑屏障进入中枢，发挥良好的中枢神经调节功能，对癫痫以及多种中枢性神经病理性疼痛呈现良好治疗效果，对喉上神经或喉返神经的感觉神经病变相关的难治性慢性咳嗽也有效。慢性咳嗽与迷走神经喉支感觉障碍等感觉神经病变密切相关，且其与神经病理性疼痛在中枢反应性致敏上存在明显相似性，故将慢性咳嗽逐渐归纳为一定病理基础上的感觉或运动神经病变[8-10]。在治疗方面，也将慢性咳嗽与神经调节药物联系起来。

近年来国外学者对神经功能调节剂加巴喷丁用于慢性咳嗽的治疗进行了大量的研究，并且取得了良好的进展。该类研究最早见于2005年美国耳鼻喉科学年报上的报道，Lee等[11]招募28例有慢性咳嗽或清喉表现的累及喉上神经或喉返神经的感觉神经病变患者，在针对反流、哮喘或鼻后滴流等慢性咳嗽诱发因素的对因治疗后，予口服加巴喷丁100～900mg/d神经调节治疗，4周后可以观察到症状改善。研究中68%的患者症状明显改善，尤其喉上或喉返神经病变患者症状好转率更是高达80%。此后，2006年Mintz等[12]的加巴喷丁用于治疗难治性慢性咳嗽的前瞻性研究报道和2012年Kerkhove等[13]的针对51例慢性咳嗽患者予口服加巴喷丁1 200mg/d治疗的回顾性队列研究报道，都表明加巴喷丁用于难治性慢性咳嗽具有明确的治疗效果。2012至2014年Ryan等[8，14]将加巴喷丁应用于62例慢性咳嗽患者，从主观和客观两个方面对药物的有效性和安全性进行准确评估，得出结论：与对照组（安慰剂组）比较，加巴喷丁组咳嗽次数少，咳嗽严重程度明显降低；咳嗽特异生活质量改善尤其明显。

大量临床研究证实，神经调节剂加巴喷丁用于治疗慢性咳嗽疗效确切，并且具有良好的患者耐受性和药物安全性[11-14]。笔者认为，在针对反流、哮喘或鼻后滴流等慢性咳嗽诱发因素的对因治疗基础上，予加巴喷丁调节神经功能，治疗慢性咳嗽，属加巴喷丁合理的超说明书用法，具有一定的临床应用价值。

加巴喷丁在治疗中所呈现的不良反应也与其中枢作用相关，当用药剂量过大时，大多数患者早期即出现疲劳、嗜睡、头晕、恶心等毒性反应，有少数患者可出现体重增加、共济失调现象。一般情况下，加巴喷丁临床大剂量（1 800mg/d，分3次给药）具有较高的安全性，有可能产生疲劳、嗜睡、头晕等轻微不良反应，但大多为一过性的，不产生严重后果，停药后可消失。

加巴喷丁对肝功能影响小，对肝微粒体酶无诱导或抑制作用，与血浆蛋白结合率低，吸收缓慢，且半衰期短，二次给药的时间间隔应≤12h。肾功能受损可使药物排出减少而引起药物蓄积，所以老年患者及肾功能受损患者需减少用药剂量。由于患者个体生理、病理条件不同可造成机体对药物的吸收、代谢、消除等方面的差异，治疗用药时，需根据患者的血药浓度调整适宜的用药剂量与频次，以保证用药的安全、有效。

[1]Martin R,Meador K,Turrentine L,et al.Comparative cognitive effects of carbamazepine and gabapentin in healthy senior adults [J].Epilepsia,2001,42(6):764-771.

[2]Crawford P,Brown S,Ferr M,et al.A randomized open-label study of gabapentin and lamotribine[J].Seizure,2001,10(2): 107-115.

[3]朱国行,丁美萍,肖波,等,加巴喷丁对难治性癫痫的治疗作用[J].中华医学杂志,2005,85(2):92-95.

[4]Gilron I,Baley J M,Tu D,et al.Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain:a double-blind, randomised controlled crossover trial[J].Lancet,2009,374(9697): 1252-1261.doi:10.1016/S0140-6736(09)61081-3.

[5]李建萍,李颖,林智,等.EFNS的神经病理性痛药物治疗指南[J].神经病学与神经康复学杂志,2012,9(1):23-41.

[6]黄睿,颜政,董莹莹,等,阵发性伴有颅自主神经症状的短暂性偏侧神经痛样头痛1例[J].浙江医学,2014,36(24):2045-2046.

[7]钱春艳,宋惠珠,蔡小军,等.加巴喷丁用于难治性慢性咳嗽治疗的研究进展[J].中国生化药物杂志,2015,9(35):180-182.

[8]Ryan N M.A review on the efficacy and safety of gabapentin in the treatment of chronic cough[J].Expert Opin pharmacother, 2015,16(1):135-145.doi:10.1517/14656566.2015.981524.

[9]O'Meill J,Mcmahon S B,Undem B J.Chronic cough and pain: Janus faces in sensory neurobiology?[J].Pulm pharmacol ther, 2013,26(5):476-485.doi:10.1016/j.pupt.2013.06.010.

[10]Ryan N M,Gibson P G,Birring S S.Arnold's nerve cough reflex: evidence for chronic cough as a sensory vagal neuropathy[J].JThorac Dis,2014,6(S7):S748-S752.doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2014.04.22.

[11]Lee B,Woo P.Chronic cough as a sign of largngeal sensory neuropathy,diagnosis and treatment[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2005,114(4):253-257.

[12]Mintz S,Lee J K.Gabapentin in the treatment of intractable idiopathic Chronic cough:case reports[J].Am J Med,2006,119 (5):e13-15.

[13]Van de Kerkhove C,Goeminne P C,Van Bleyenbergh P,et al.A cohort description and analysis of the effect of gabapentin on idiopathic cough[J].Cough,2012,8(1):9.doi:10.1186/1745-9974-8-9.

[14]Ryan N M,Birring S S,Gibson P G.Gabapentin for refractory chronic cough:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2012,380(9853):1583-1589.doi:10.1016/ S0140-6736(12)60776-4.

2016-05-20）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-738

313100 长兴县人民医院药剂科

王友梅，E-mail：1300479921@qq.com