血管周围间隙扩大与脑小血管病关系研究进展

刘艳 赵凤丽 周卫东

血管周围间隙扩大与脑小血管病关系研究进展

刘艳 赵凤丽 周卫东

脑小血管病(small vessel disease)是指各种原因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉而导致的一系列临床、影像、病理综合征。血管周围间隙(Virchow-Robin spaces， VRS)是指包绕血管或沿血管走形、直径<3 mm的间隙，可穿过半球白质，在基底节下部最为明显。近年来逐渐发现血管周围间隙扩大(dilated VRS，dVRS)是脑小血管病的影像学常见特征之一，而逐渐受到临床重视。本文将就dVRS与脑小血管病的相关研究进展进行综述。

血管周围间隙扩大；脑小血管病；危险因素

血管周围间隙(Virchow-Robin spaces， VRS)是指包绕血管或沿血管走形、直径<3 mm的间隙，可穿过半球白质，在基底节下部最为明显。血管周围间隙扩大(dilated Virchow-Robin spaces，dVRS)是一种常见的脑磁共振成像(MRI)表现，其病因目前还不完全清楚，近年逐渐认识到dVRS是脑小血管病(small vessel disease)的影像特征之一，也有较多的研究探讨其与神经系统疾病特别是脑血管病发病中的临床意义。本文将对dVRS与其他缺血性及出血性脑卒中及脑白质变性等脑小血管病其他亚型间关系研究进行综述。

1 dVRS

VRS是神经系统内的正常解剖结构，具有一定的生理和免疫功能。Durant-Fardel早在1843年即注意到血管旁间隙的存在。VRS最初在1851年由德国病理学家Rudolf Virchow对其进行详细描述，1859年被法国解剖学家Charles Philippe Robin确认。MRI显示VRS多位于前连合附近，大脑凸面皮层下、半卵圆中心、脑干及外囊，而小脑相对少见[1]。典型的VRS在MRI上特征为圆形、椭圆形或裂隙状的界限分明、边缘光滑的病灶，其包绕血管、沿着穿支血管走行，是环绕在动脉、小动脉、静脉和小静脉周围的液体间隙。成像平面与血管平行时VRS呈线性图像，与血管走行垂直时呈卵圆形图像，VRS直径通常<3 mm[2]。VRS直径>3 mm者即为dVRS。dVRS在T1WI、T2WI和FLAIR均与脑脊液信号相同，即T1WI/FLAIR上呈低信号，T2WI上呈高信号，DWI上扩散不受限(即DWI上呈低信号)，ADC上呈高信号，增强扫描无强化[1]。在健康老年人的头颅CT及MRI中常可见到dVRS，一般不引起症状，近年来已逐渐证实VRS异常扩大与脑实质的萎缩、血管通透性增大相关。

dVRS按其病变部位可分为三型，Ⅰ型主要见于豆纹动脉经前支进入基底节处，Ⅱ型最为常见，主要分布于脑的穿支动脉进入大脑凸面并延续到皮质下白质处，Ⅲ型随大脑后动脉的穿通动脉进入中脑，主要见于丘脑和脑干[1]。不同部位dVRS与其他疾病的关系可能不同。

2 脑小血管病

脑小血管病是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征，其中小动脉硬化、年龄相关或血管病危险因素相关的脑小血管病以及脑血管淀粉样变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相关的脑小血管病最为常见。脑小血管病主要表现为dVRS、腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血和微梗死[2]。有研究表明无症状腔隙性脑梗死与痴呆发生风险升高相关[3]；VRS的增加与痴呆发生风险增加相关；白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)与认知障碍、痴呆及日常生活能力下降相关；微出血与执行功能下降和认知功能下降相关[4]。脑小血管病进一步发展可导致更为严重的缺血性脑血管病，也可形成出血性脑血管病，或导致混合型脑血管病，出现痴呆等严重的神经功能障碍。

3 dVRS与脑小血管病的关系

3.1dVRS与不同类型脑小血管病的相关性

3.1.1dVRS与脑微出血：脑微出血(cerebral microbleeds)是一种亚临床的终末期微小血管病变导致的含铁血黄素(hemosiderin)沉积。脑微出血主要分布在脑叶和后部，在MRI T2WI上呈现小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶。脑微出血病灶直径多为2～5 mm，最大不超过10 mm，可在T2WI上显示高光溢出效应，常需要与血管流空、海绵状血管瘤等疾病相鉴别[5]。高血压相关脑小血管病变主要导致脑深部出血，CAA常引起脑叶出血。CAA相关的脑叶出血主要发生在额顶叶，皮层相关症状多见，而意识障碍少见，随年龄增加其发病率增加。有研究表明高血压相关脑出血患者常出现位于深部基底节区(basal ganglia)的dVRS(BG-dVRS)，后者表现为点状高信号，而CAA相关的脑出血患者常出现位于半卵圆中心(centrum semioval)的dVRS(CSO-dVRS)，后者表现为典型线性高信号。值得注意的是CAA相关的脑出血患者在脑深部区域并无dVRS[6]。Thanprasertsuk等[7]的研究提示，若WMH主要分布在大脑后部则为CAA的独立预测指标；Charidimou等[6]的研究显示，在记忆门诊样本中，WMH主要分布在大脑后方并被认为是严重的脑叶出血的独立预测指标，而且WMH的分布在不同类别的dVRS中明显不同：在白质内的dVRS中WMH在大脑后部的分布比基底核多。严重的脑叶出血与CSO-dVRS是伴认知障碍的CAA患者神经影像学标志。Charidimou等[6]的研究同样证实，在认知障碍的患者中，dVRS的分布位置可能提示不同的脑血管疾病：伴脑叶出血的CSO-dVRS主要由于脑淀粉样动脉疾病导致，而伴高血压的BG-dVRS多与高血压病变相关的潜在的小血管疾病相关。其原因可能是CAA患者随血管壁淀粉样物质的沉积而影响了组织液的排除，从而导致VRS的扩大，而淀粉样物质多沉积在皮层及软脑膜动脉，深部的穿通动脉往往不受影响；而BG-dVRS可能与高血压相关[6]。

3.1.2dVRS与腔隙性梗死：腔隙性脑梗死为大脑半球或脑干深部的小穿通动脉在长期高血压基础上，血管壁发生病变，最终血管腔闭塞导致缺血性梗死，坏死和液化的脑组织由吞噬细胞移走形成空腔。腔隙性脑梗死灶直径<20 mm，以往研究中曾表明腔隙性脑梗死主要见于基底节区，其次为脑干、丘脑，在MRI T1WI上呈低信号或等信号，T2WI上呈高信号，与脑脊液有相同的信号特点，在FLAIR上梗死灶周围有高密度环。腔隙性脑梗死灶以其FLAIR上锋利的边缘及梗死灶周围高信号影与dVRS相区别。根据JMW评定标准，BG-dVRS按dVRS个数逐渐增多分为0-4级，腔隙性脑梗死患者较对照组dVRS数目明显增多(χ2=5.443，P<0.05)，并且在复发组与首发组比较中，复发组dVRS明显增多(χ2=5.103，P<0.05)[8]。Potter等[9]的研究表明，BG-dVRS与侧脑室旁白质、小动脉型脑卒中相关，而WM-dVRS与上述因素无相关性。Hurford等[5]报道缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作(TIA)中dVRS数量及大小差异均无统计学意义，而在缺血性脑卒中及TIA人群中dVRS较为普遍和严重；该研究还发现脑白质病变、腔隙性脑梗死与BG-dVRS相关，而与WM-dVRS无关。Hurford等[5]认为，腔隙性脑梗死主要累及BG-dVRS，其主要原因可能是导致腔隙性脑梗死的穿通动脉损伤机制，由于基底节区的供血动脉主要来自于豆纹动脉、前脉络膜动脉、白质穿支动脉、以及基底动脉的分支，脑梗死后血管出现类纤维素性改变，多见于严重高血压，血管壁增厚，小动脉过度扩张，血-脑屏障破坏，血浆性渗出，而VRS组织液排泄障碍，使VRS进一步扩大，但此观点尚需进一步研究证实。

3.1.3dVRS与皮质下白质病变：皮质下白质病变多由于颅内小血管缺血性改变导致。小血管病变导致脑实质的损害主要分布在皮层下结构[10]。 Remirez等[11]的研究发现仅在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)人群中dVRS与WMH、腔隙性脑梗死显著相关，并且其结果证实与BG-dVRS相比，皮质下白质区(white matter)dVRS(WM-dVRS)与AD相关的血管病变具有更强的相关性；而与女性相比，痴呆与非痴呆的男性WM-dVRS更为高发，但与BG-dVRS无相关性。Benerjee等[12]对226例患者，包括110例AD，116例皮层下血管性认知障碍患者行MRI和PIB PET成像后分析后表明，在半卵圆中心MRI可见严重的dVRS与临床诊断的AD独立相关(OR=6.26，P=0.017)，而在基底节区MRI可见严重的dVRS与临床诊断的皮层下血管性认知功能障碍相关，则不支持诊断AD(OR=0.03，P=0.009)。

3.1.4dVRS与微梗死：脑微梗死是近年来引起临床重视的一种毫米级以下的脑内界限清晰的细胞死亡或组织坏死区，常伴有空腔形成，大体病理学检查不能发现缺血性改变。脑微梗死与年龄相关的认知下降、痴呆、血管病相关。尸检的数据显示，脑微梗死可能是分布最为广泛的一种脑梗死类型，因此尽管脑微梗死体积很微小，仍可能引起明显的临床征候。常规3 T MRI研究显示，认知损害的患者尤其是血管性痴呆患者中脑微梗死风险增加。7 T MRI研究显示，血管性痴呆和AD伴CAA患者中脑皮层微梗死灶较多[13]。脑微梗死可能与其基础的动脉病变有关。有研究提示皮层微梗死和CAA有关，而皮层下(特别是壳核)微梗死则与高血压有关。dVRS与其他脑小血管病神经影像学标志如脑微出血等亦具有相关性。Bouvy等[22]的研究提示，7 T MRI显示的腔隙性梗死或脑体积与dVRS计数无相关性；校正收缩压、吸烟、糖尿病、血清总胆固醇、腔隙性梗死、脑体积之后，WMH的体积和dVRS之间不再具有相关性，而在CMB与CSO-dVRS数仍具有相关性。脑微梗死计数与脑血管周围间隙之间的关系则尚有待进一步研究。

3.1.5dVRS与脑出血的相关性：Wu等[23]回顾性分析了哈佛医学院BID医学中心201例脑出血发病1个月内出现自发性幕上脑出血患者的脑MRI DWI表现，结果表明扩大的VRS，特别是位于高位半卵圆中心者(OR=12.56，P<0.001)，较大的血肿体积(OR=1.03，P=0.006)是脑出血后DWI显示小范围急性DWI病变独立预测因素。该研究结果可能为脑出血后DWI所显示小范围急性新发缺血病变的病理生理机制提供了解释，脑出血后小范围DWI病灶较为常见可能与CAA相关，另外考虑其还可能与小血管病变，如WMH和脑微出血相关。Charidimou等[24]研究了哈佛医学院麻省总医院315例CAA相关的脑出血和137例高血压脑出血，发现CAA相关脑出血患者评分高的CSO-dRVS显著高于高血压脑出血(43.8%vs. 17.5%，P<0.001).

3.2不同解剖部位dRVS与脑小血管病的关系

3.2.1WM-dVRS与脑小血管病的相关性：白质中的dVRS可分布于整个大脑半球，常呈直线走行，为光滑的大小形状相同的结构，起自皮质延髓交界处而不进入到脑皮质内部。BG-dVRS穿过内囊的神经纤维束，而WM-dVRS与轴突平行走行，WM-dVRS长度不同，且与蛛网膜下腔的脑脊液不相交通[14]。WM-dVRS在原发性正常脑压脑积水患者中较为少见，而BG-dVRS则随年龄增长而逐渐增多。

目前，对于dVRS与其他脑小血管病生物神经影像学标志的关系研究结论多认为两者存在相关性，但仍存争议。Zhang等[15]纳入1090例发生缺血性脑卒中1周内并进行MRI检查的患者进行分析而得出结论，男性、高血压病史、入院NIHSS≤3以及基底核和海马区dVRS的严重程度与白质dVRS的严重程度具有相关性，其相关性提示dVRS的发展可能是由潜在的小血管疾病导致的结果。Doubal等[16]研究了350例患者，包括129例腔隙性脑卒中患者，124例脑卒中患者和97例年龄匹配的对照组，分析结果表明WM-dVRS与腔隙性脑梗死、脑卒中及WMH均不存在相关性，并且在各种缺血性脑卒中亚型之间不存在统计学差异。因此，尚不能认为WM-dVRS与腔隙性脑梗死亚型的脑小血管病具有明确的相关性。

3.2.2基底核dVRS与脑小血管病的相关性：dVRS在基底核中是弯曲的，其大小和形状不规则，与蛛网膜下腔的脑脊液相交通，dVRS内有穿通动脉存在，尤其是基底核腹侧面。Charidimou等[24]的研究认为BG-dVRS与年龄、白质损伤、深部微出血独立相关，表明高血压动脉疾病是一个潜在机制，可能是白质改变与dVRS有共同的病理生理机制，即可能与血-脑屏障破坏相关。Potter等[9]的研究结果同样支持该结论。高血压血管病变患者中也已有资料显示依据JMW评定标准高级别BG-dVRS可能与血管危险因素和高血压血管病变显著相关[15]。根据dVRS分布位置不同而dVRS高负荷相关性也不同。与WM-dVRS相比，高血压是较高级别的BG-dVRS的独立危险因素(OR=9.4，P=0.04)，而WM-dVRS与健康人群中痴呆的发生独立相关(OR=1.53，P=0.02)[17]。Zhu等[4]的研究表明，严重的认知能力下降与较高级别的BG-dVRS相关，但与WM-dVRS无关。另有研究显示，BG-dVRS预示着无症状的缺血性损伤，且与小血管疾病的严重程度相关，这一结论可能提示导致静止性缺血性损伤的小血管负荷增加[18]，并且脑萎缩和深部WMH是严重的BG-dVRS独立危险因素，支持这一假设的机制可能是脑萎缩与基底神经节VRS扩大发展相关[19]。

3.2.3海马dVRS与脑小血管病的相关性：目前对于海马区dVRS与小血管疾病发生的相关性的研究相对较少，Zhang等[15]的研究是其中具有代表性的一项研究，该研究结果表明，女性(P=0.01)、白质疏松的严重程度Fazakes评分>3(P=0.003)、入院NIHSS>3(P=0.004)、缺血性脑卒中小动脉闭塞亚型(P=0.006)、基底核和白质dVRS严重程度(P<0.0001)均与海马dVRS严重程度相关，该结果进一步支持海马区dVRS是小血管疾病的另一标志。Yao等[21]的研究中纳入1818例脑卒中及痴呆患者分组后进行相关性分析，结果显示海马区dVRS的负荷和痴呆发生的风险之间不存在相关性(P>0.05)。此外，现有研究还表明，老年人口中年龄和高血压都在海马区dVRS的发展中发挥关键作用。而与位于白质或基底节的dVRS相比，海马区dVRS的负荷与老年性痴呆的发生无关。

综上所述，dVRS与脑小血管疾病的不同类型密切相关。不同解剖部位的dVRS与不同症状的脑小血管病神经影像学标志具有相关性，其中基底节区血管周隙扩大与腔隙性脑梗死相关性最为明确，与其他脑小血管病神经影像学标志的关系尚存争议，而且dVRS与其他脑小血管病发展时序及因果关系及其发展的时序性还有待于进一步研究验证。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.011

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100028煤炭总医院神经内科(刘艳、周卫东)；071051河北省保定市第二医院神经内科(赵凤丽)

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