脑微出血危险因素和预防的研究进展

邓秀梅综述， 毛诗贤审校

脑微出血危险因素和预防的研究进展

邓秀梅1综述， 毛诗贤2，3审校

脑微出血(cerebral microbleed，CMB)是脑小血管病在影像学上的表现之一，它是由于脑小血管壁严重损害，血液从血管壁渗出，形成含铁血黄素在脑实质沉积为主要特征的亚临床损害，其在头部MRI的T2加权梯度回波序列(Gradient-Recall Echo，GRE)及磁敏感加权成像序列(susceptibilit weighted imaging，SWI)表现为直径为2～5 mm，最大不超过10 mm、圆形或卵圆形的、性质均一的低信号病灶，且周围无水肿现象，目前推荐SWI作为CMB标准检测序列[1]。CMB不仅可增加继发性脑出血、缺血性脑卒中或TIA的发生风险[2]，还能促进痴呆的进展，预示非AD型痴呆的发展[3]。同时，脑叶CMB和卒中发生率、卒中相关死亡率的增加有关，非脑叶CMB和心血管事件的发生和死亡率有关[4]，有研究发现，在老年人群中，脑叶CMB可使脑卒中相关的死亡率风险增加6倍以上，而非脑叶CMB使心血管病死亡率增加2倍以上[5]。其中Song等[6]对CMB的数目及部位进行分析后发现，在非瓣膜性房颤的患者中，多发CMBs(≥5个)是全因死亡率和缺血性脑卒中死亡率的预测因素，仅脑叶部位有CMB的患者会增加脑出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)的死亡率。但目前对CMB的发病机制尚不明确，且治疗方法仍存在争议。现将CMB的危险因素、相关治疗情况及可能的预防方案综述如下。

1 脑微出血的危险因素

CMB的危险因素复杂多样，它既包括高龄(>70岁)、高血压、糖尿病、高脂血症等大血管病危险因素，还包括淀粉样物质沉积、内皮细胞损害、房颤等小血管病危险因素，甚至腔隙性脑梗死、脑白质高信号及他汀类药物、溶栓、抗凝等治疗都有可能增加CMB的风险[7～9]。另一方面，从遗传学角度，基因的多态性也与CMB相关，它们会通过相应蛋白和功能区域的修饰来影响CMB的发生，但基因可能仅起到很小的作用[7]。

2 脑微出血的发病机制

脑微出血的发病机制尚不明确，但目前认为CMB除了和高血压及脑淀粉样血管病相关，还可能与血管内皮细胞功能障碍、炎症反应有关。其中高血压动脉病变主要影响CMB在深部、幕下的分布，而脑血管淀粉样变主要影响CMB在皮质的分布[3]。有研究者认为CMB可能是出血性微梗死的一种征兆，它可能是由缺血性损害引起，而并非真正的出血[10]。Schreiber等[11]用有自发性高血压的卒中易感型大鼠作为人类脑小血管病的模型，发现在脑组织损害前，红细胞聚集是高血压血管病理改变的第一步，并伴随着血脑屏障的破坏和CMB的发生，最后引起微血栓的形成、脑血流量下降和组织梗死。同时，血管内皮功能障碍和炎症反应可能也在CMB的发病机制中起着重要作用，其中血管内皮细胞功能障碍的主要改变包括内皮细胞的激活、局部脑脊液调节障碍、血-脑屏障功能紊乱，并且不同的炎症反应可能参与到脑梗死和脑出血的各种亚型中，这涉及到代表全身炎症反应(如肿瘤坏死因子受体2、超敏C反应蛋白、白细胞介素6、白细胞介素18等)、血管炎症反应和氧化应激(髓过氧化物酶)的生物标记[7]，并且认为CMB可能会诱发炎症反应，促进氧自由基的形成，导致脑组织结构的损害[10]。

3 脑微出血与治疗

3.1 脑微出血和血压、降压治疗 高血压是血管病，特别是脑小血管病最常见的可控性危险因素，高血压可增加任何部位CMB的风险，但深部CMB和高血压关系尤其密切[12]。收缩压的变异性是深部和幕下CMB进展的独立性危险因素，和疾病的预后有关，而舒张压的变异性是深部CMB进展的独立性危险因素[13]。深部CMB与收缩压的最大值、标准差、变异系数和舒张压的标准差、变异系数、平均值相关，而幕下CMB与收缩压的最大值、平均值和舒张压的标准差、变异系数独立相关，脑叶CMB与舒张压的平均值独立相关[14]。从血压的昼夜节律上看，Kwon等[15]对急性缺血性脑卒中患者进行24 h血压监测，发现夜间反杓型高血压与CMB独立相关，Ali等[16]也发现，在基线状态下非杓型高血压、反杓型高血压比杓型高血压和严重的卒中关系更密切。因此恢复血压正常节律及降压治疗很有必要，虽然Li等[17]发现，相较于钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可改善外周血管内皮细胞的功能，但该作用不能长期维持，且血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂间无差异性。但高血压作为脑出血最常见的原因，因此，无论何种情况，都应对血压进行治疗、恢复血压节律性，其中降压的时间治疗学可能起着一定的作用。

3.2 脑微出血和血脂、他汀类降脂药物 高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高是动脉粥样硬化的危险因素，在脑血管的预防中，不断提及降脂治疗，并且强调LDL-C≤1.8 mmol/L作为降脂的最佳的目标值。在弗莱明汉的一项研究中发现颈动脉粥样硬化(以测量颈内动脉作为评估标准)和CMB的发生率增加有关，CMB主要出现在深部脑组织区域，且动脉粥样硬化越严重，关系就越密切，并且指出颈内动脉内中膜的厚度改变越大，深部和混合型CMB的发病风险越高，当颈内动脉狭窄≥25%时，和CMB的患病率增加更为密切，原因可能与斑块成分有关，认为脂肪斑块会增加CMB发生率，而钙化的斑块不会[18]。他汀类药物除了有降脂作用，还对斑块有一定作用，他汀类药物已成为脑血管病的一级、二级预防，除此外，在进行血管内检查或治疗前还强调了他汀的强化治疗。而和既往的研究结果不同的是，最近有研究者对卒中或短暂性脑缺血发作的患者进行随访，发现CMB数目的降低可能与LDL-C升高有关，高水平的LDL-C可能是CMB的一个保护性因素，原因可能是高水平的低密度脂蛋白水平能阻止脑小血管的破裂[19]，而Romero等发现低总胆固醇水平增加了脑叶CMB的风险，甚至他汀类的使用和脑叶、混合型CMB的风险增加有关[12]，这和之前McKinney等学者[20]的研究中提出的积极的他汀治疗不会增加ICH的发病率，甚至还能降低所有类型卒中的死亡率和全因死亡率的结论完全相悖。针对他汀药物的使用情况，Jouvent等[21]指出，有缺血性脑卒中、TIA病史或者作为一级预防的高危人群可以接受他汀治疗，无需考虑CMB的数量及位置，而既往有ICH的患者，如目前未服用他汀，则暂不推荐加用，若目前正在服用他汀，则需对他汀类药物使用后是否有获益的进行评估来决定是否停服。

3.3 脑微出血与抗血栓形成药物 CMB和抗血栓形成药物的使用一直存在争议，Lovelock等[22]发现不管在发病前使用何种抗栓药物，CMB在ICH患者中发病率更高，其中，脑微出血在未使用抗血栓形成药物、使用抗血小板聚集药物、使用华法林中的几率分别为2.8%、5.7%、8.0%，并且基线CMB的存在会增加继发性ICH的风险。与不服用抗血小板聚集治疗相比，服用抗血小板聚集治疗不仅会增加CMB的发生率和数量，还会增加患者ICH的风险及死亡率[8]；其中，针对45岁以上无脑卒中人群的一项研究中提示，使用氯吡格雷者比没有使用氯吡格雷者发生CMB的几率更高，尤其是>4个的CMBs，并且CMB易发生在幕下和深部脑组织[23]。和阿司匹林相比，高剂量的华法林(INR 3.0～4.5)可增加ICH的风险[24]；在一般人群中，华法林的使用可增加任何部位CMB的风险，特别是深部或幕下CMB，并且国际标准化比值(INR)的最大值越高或INR的变异性越大，幕下或深部CMB的患病率就越高[25]。Horstman等也发现服用维生素K拮抗剂抗凝药物的患者更易发生CMB，在调整年龄因素后发现CMBs>10个更易出现在抗凝治疗的患者中[26]，Imaizumi等[27]指出大量脑叶CMBs(CMB的平均数目为10个)的脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者后期发生ICH的风险很高，华法林的使用会增加ICH的风险，建议单纯脑叶CMB不应使用抗凝治疗，它可能是CAA相关性ICH潜在的前驱表现或早期表现。但也有研究者认为阿司匹林或华法林的使用并不会增加已存在深部CMB的卒中患者ICH的发生[28]。在临床中，对反复出现短暂性脑缺血发作或急性脑梗死的患者，若存在大量脑叶CMBs，停用抗凝治疗可能有益的，但具体情况也需根据患者病情及抗凝可能带来的益处来综合评估；据此，有研究者提出，由于CAA可引起自发性ICH，可通过CMB分布的位置及其他诊断标志物(如脑脊液中淀粉样蛋白含量、匹兹堡复合物B正电子发射断层显像)来进一步排除CAA；对于房颤脑卒中患者，如果对诊断CAA仍有疑虑，但证据很低情况，经治医师应与家属及患者商议后决定是否使用抗凝剂，并推荐使用非维生素K拮抗剂抗凝[29，30]，CMB可能作为ICH后抗凝药物重新使用监控指标[31]。目前有几项研究提示，和华法林相比，非维生素K拮抗剂(如阿哌沙班)不会增加CMB，甚至能降低ICH的发生[32～34]。但Jouvent等[21]研究者提出，无论脑微出血的数目及位置如何，除非脑出血风险增加3倍，否则都不应停用维生素K拮抗剂。

3.4 脑微出血和溶栓治疗 CMB可能会增加静脉溶栓患者ICH的风险。其中，关于静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者的一项研究中发现，≥2个CMBs会增加脑实质血肿的形成或症状性ICH事件的发生，而仅1个CMB不会颅内出血事件[35]，同样，一项对急性脑梗死患者进行溶栓的Meta分析中也提到，CMB的存在使患者静脉溶栓后出现症状性ICH的风险高，其中高负荷的CMBs(>10个)有增加症状性ICH的可能，并强调高负荷CMBs应该包括在预测静脉溶栓的急性脑梗死患者症状性ICH的个人风险分层中[36]。而机械取栓治疗，目前的一项研究提示，有CMB的急性脑卒中患者机械溶栓不会增加出血转归或死亡率，但CMBs>5个仍不明确[37]。从CMB发生的位置来看，Prats-Sánchez等[38]对急性缺血性脑卒中的患者进行静脉溶栓后，发现脑叶微出血和远端脑实质内出血有关，远端脑实质内出血与不良结局和死亡率有关。但目前尚无足够证据表明CMB的存在与否及其数目和溶栓间的确切联系，CMB的数目及部位是否应加入到溶栓前ICH风险评估中，目前尚无结论，因此，对于急性缺血性脑卒中患者，CMB的存在与否可能并不是终止其使用溶栓治疗的理由。

3.5 脑微出血和抗抑郁药 一项对45岁以上无CMB的鹿特丹人群进行随访后发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和非选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药的使用和CMB的发病率增加有关，中度亲和力的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药的使用和CMB的进展有关，认为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂阻止了5-羟色胺的再摄取，并降低了血清中血小板的浓度，这引起了出血时间的延长，使CMB的发病率增加[39]。

4 脑微出血预防的新方向

脑小血管病为慢性病，其预防或治疗的措施都应是长期的。目前对血管病的预防主要是针对大血管疾病和心源性栓塞，包括抗血栓形成药物、降压、降脂等常规治疗方案，但这些方法对CMB的预防仍需进一步研究。目前研究中提示强化抗血小板聚集治疗和他汀类药物治疗在CMB的治疗中可能存在风险。从CMB的发病机制上看，针对脑血管内皮细胞、血-脑屏障功能、微血管功能及神经炎症的靶向治疗可能是CMB潜在的预防和治疗方法，具体措施可能包括内皮素拮抗剂、神经营养因子、5型磷酸二酯酶抑制剂、过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ的激活、前列环素类似物、3型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、烟花苷、米诺环素和松弛素等药物，其中内皮素受体拮抗剂(克拉生坦和TAK-004)已用于蛛网膜下腔出血中，但在脑小血管病中的使用仍无报道；而5型磷酸二酯酶抑制剂(双嘧达莫)、3型磷酸二酯酶抑制剂(西洛他唑、己酮可可碱)也许能改善血脑屏障的完整性，但仍在研究中；一氧化氮、免疫调节制剂、类固醇类和非甾体类抗炎药对血管炎症有一定的作用，而烟花苷、米诺环素和松弛素等在人类脑小血管病的模型还未建立[24]。

5 展 望

脑微出血的病因复杂多样，而发病机制尚不明确，它的存在对脑出血、缺血性脑卒中、痴呆的发生及疾病的预后有一定的预测作用，目前针对脑血管病的预防和治疗方法在CMB中的作用存在尚不明确，而新型药物的研究也需进一步的深入探索，在各种治疗中对疾病带来益处的同时，也可能出现其他的问题，这给我们临床工作带来了极大的挑战，同时有待各科研究者们的共同参与。

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2017-01-10；

2017-04-23 作者单位：(1.贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550000；2.贵州医科大学附属白云医院神经内科，贵州 贵阳 550000；3.贵州医科大学附属医院神经病学教研室，贵州 贵阳 550000)

毛诗贤，E-mail：369891004@qq.com

1003-2754(2017)05-0466-03

R743.34