血管性帕金森综合征研究进展

饶 峰综述， 叶 民审校

血管性帕金森综合征研究进展

饶 峰综述， 叶 民审校

血管性帕金森综合征(vascular parkinsonism，VP)是一组由于脑血管病变所导致的综合征，与帕金森病(Parkinson’s disease，PD)有类似的临床表现。上世纪20年代末，Critchley率先提出了“动脉硬化性帕金森综合征”这一概念并描述了其临床特征，他认为脑血管的病理变化可能会导致帕金森综合征，限于当时的条件，未行进一步病理学及影像学检查，该综合征此后在文献中的称呼有多种。自上世纪80年代以来，随着新的成像技术的应用和病理学的进一步研究，原动脉硬化性帕金森综合征的概念最终被发展,确认为VP。近几十年来关于VP的研究取得一定进展，相关报道很多，但其确切发病机制仍然不详，临床症状及影像学表现多样、无特异性，且其在临床上各种类型帕金森综合征中的发病率较低，易被误诊或漏诊。为加强对VP的认识及掌握，更好地指导临床实践，本文汇总相关文献，现就VP的研究进展做一综述，主要从以下几个方面展开。

1 流行病学

汇总相关文献报道，发现VP占所有类型帕金森综合征患者的2.5%～5%[1]。这些研究表明，VP患者平均发病年龄要比PD患者晚4～10 y，通常发病表现为对称性步态障碍、姿势不稳、跌倒、痴呆、锥体束征、假性球麻痹和尿失禁等。与PD患者相比，血管方面的危险因素在VP患者中更常见一些[2]。从病原学角度来分类，VP属于继发性帕金森综合征，病情主要随着缺血性脑血管病(罕见病例为出血性表现)的进展而进展[1]。VP患者常合并多种血管性危险因素，流行病学研究已证实高血压、高血糖对VP发生的重要作用，其他脑血管病的危险因素如吸烟、高血脂、家族史、高同型半胱氨酸、睡眠呼吸暂停综合征等与VP发病的关系有待进一步研究确定。

2 病 理

与PD不同，VP的具体发病机制、病理改变至今尚未完全阐明。脑血管的缺血性病变(罕见病例为出血性表现)是VP的标志，并对VP的发生、发展产生重要影响，这一点也已被诸多临床影像学及临床病理学研究所证实：VP患者罹患脑梗死的比例明显高于正常人群或PD患者[1]。

VP的主要病理学特征指向脑小血管缺血、脑白质病变、多发腔隙性脑梗死及偶发的大面积梗死、侧脑室扩大，不同程度的脑萎缩及脑动脉粥样硬化在尸体解剖中较为常见。Yamanouchi等[3]的研究表明VP组与正常对照组和Binswanger病组相比，其黑质纹状体的神经元细胞数量没有显著差异，在PD组患者则有明显的缺失，这也是VP与PD的重要区别之一。因为VP患者可有类似进行性核上性麻痹的表现，如假性球麻痹、下肢症状为主、早期出现姿势不稳等，而进行性核上性麻痹患者多有中脑萎缩，提示VP可能有脑干的萎缩；Choi等人[4]证实VP患者比PD患者较常出现脑干萎缩，且其中中脑萎缩比脑桥萎缩更多见。有台湾研究者[5]认为VP患者脑白质病变严重程度与VP症状的严重程度呈正相关。最近有学者[6]研究发现，脑葡萄糖代谢率的降低程度与帕金森症状的严重程度呈正相关；与正常志愿者相比，VP及PD患者的脑葡萄糖代谢率都明显降低；但与PD患者相比，VP患者在额叶皮质及尾状核区域葡萄糖代谢率降低幅度较小。

3 临床表现

VP的临床表现具有明显异质性。总体来说，与PD患者相比，初诊的VP患者病程较短，疾病进展更快；其发病年龄比其他类型帕金森综合征要晚一些，多在60岁以后，可以呈急性或亚急性方式起病，病程中其临床表现可或多或少地自行改善；常见的锥体外系表现包括步态紊乱、姿势不稳、肌张力增高、运动迟缓等；起病时最常见的起始症状是步态紊乱；姿势步态异常多呈缓慢步态，步距较短，常双侧对称起病，下肢受累较明显；肌张力增高多表现为痉挛和铅管样强直，而较少齿轮样强直，因为这里的肌张力增高不同于PD的锥体外系受损，而多是源于上运动神经元受损所导致；可有“写字过小征”；较少有抖动，可表现为非搓药丸样静止性抖动，与典型的PD静止性抖动有差别。Gago 等[7]研究发现VP患者的姿势不稳以身体的前后摇摆多见。

此病通常还可存在其他症状包括非运动症状，如假性延髓麻痹、锥体束征、尿失禁、视幻觉、嗅觉障碍、认知障碍等。但总体来看，VP的非运动症状发生率相对PD较低。Glass等[8]对28例经病理解剖证实的VP病例进行研究，发现VP的视幻觉比PD较少见。Benitez等人[9]通过多种神经心理学测验来研究VP，发现与同等年龄的健康志愿者相比，VP患者发生认知损害的频率明显增高，且其认知损害为全面性的，包括执行功能、词语记忆及语言等。Colosimo等[10]对83名VP患者的非运动症状进行研究发现：疲劳、精神症状、注意力/记忆力损害在其中最为常见；其次是：睡眠紊乱、泌尿系统症状、胃肠道症状和疼痛，一半以上的患者可合并出现以上症状；其中，VP的认知能力下降可发生在其病程的早期阶段并进展，这也有别于PD。

依据临床特征及神经病理学、影像学表现，VP可分为两种类型：较为常见的一种由一些较高龄的患者组成，隐匿性发病、不间断进展，多合并皮质下缺血性病变，具有突出的下肢受累表现，两侧对称，姿势步态异常，可伴有逐步进展的排尿困难及认知能力下降，通常没有典型的帕金森样抖动，占VP患者的2/3 以上；另一种类型特征为急性发病，直接影响黑质纹状体系统，影像学检查可发现皮质下灰质核团如黑质、纹状体、苍白球、丘脑等神经核团的梗死或其他类型病变(如：血管炎、出血等)，症状多呈非进行性或缓慢进展。

4 辅助检查

VP在结构影像学方面约90%～100%有异常发现，但其影像学改变无特异性，只能证实其脑血管病变，而不能作为其确诊依据[2]。VP脑血管病变的常见影像学异常包括：脑白质或基底节区多发的腔隙性脑梗死、皮质下动脉硬化、广泛的脑白质病变、侧脑室扩大等[11]。结构影像学表现可帮助诊断VP，并对其他类型的帕金森综合征有一定排除意义：如正压性脑积水、脑占位性病变、Binswanger病等。

Oishi等人[12]研究发现，与健康对照组相比，VP患者的N100、P200、P300潜伏期明显延长，大脑皮质、基底节、大脑白质的血流量明显下降；PD患者在大脑皮质和基底节区的血流量减少， P300潜伏期延长。中国学者[13]发现，PD患者血中C反应蛋白及同型半胱氨酸水平与其病情严重程度有关，C反应蛋白水平还与患者的运动功能有关，但VP患者中C反应蛋白、血同型半胱氨酸水平则与其H-Y分期、统一帕金森病评分量表运动部分得分无关，无论在PD患者还是VP患者，其血中C反应蛋白、同型半胱氨酸升高程度都与非运动症状量表得分有关，因此尚不能排除VP患者同PD患者一样，脑内存在一定炎症、可试行抗炎治疗的可能性。Herbert等人[14]研究脑脊液中的神经递质代谢物水平，发现VP患者的高香草酸含量明显低于PD患者，但与正常对照组无明显差别，尚不能作为区分VP、PD的生物学标志物。Navarro等[15]研究心脏对于123I-间碘苯甲胍的吸收时发现，PD患者总吸收量减少，而VP患者显示正常或轻度减少，在VP及PD患者，心脏纵隔比要明显低于正常志愿者，而且前者的心脏纵隔比更高；他们同时还发现，嗅觉试验在鉴别VP、PD时具有一定的意义，应用宾夕法尼亚气味测定试验，发现对照组在嗅觉上的表现要优于VP、PD患者，VP患者的嗅觉功能介于正常对照组、PD患者之间。Jang等人[16]利用三重刺激技术对VP患者、PD患者、正常健康志愿者进行研究，发现VP组患者的振幅比明显低于PD组、对照组，鉴于其振幅比与统一帕金森病评分量表第3部分-反映运动功能的评分呈正比关系，该发现有助于诊断VP并评估其病程。近年来，许多学者采用弥散张量成像技术探讨帕金森综合征患者的影像学特点。Deverdun等[17]研究了35例老年帕金森综合征患者，在对弥散张量成像数据的统计参数图进行分析时发现，与变性病起源的帕金森综合征相比，血管性帕金森综合征患者双侧内囊的各向异性分数值及左侧顶上小叶内白质的平均弥散率明显降低。谭晓琳等[18]利用有关量表及弥散张量成像检查评估VP、PD患者的下肢活动情况，发现VP组具有更严重的活动障碍，如冻结步态、启动困难等，且其下肢的活动障碍病情进展明显快于PD组；VP组的双下肢活动障碍与双侧额叶纤维束相关，而PD组双下肢活动障碍与黑质的纤维束相关；在两组患者中，无论是在黑质及双侧额叶的各向异性分数值方面，还是在额叶和黑质网状部、致密部的表观弥散系数方面，差异均有统计学意义。因此弥散张量成像有望成为鉴别VP与PD的新方法。

5 诊 断

如前所述，鉴于VP临床表现的非特异性及相关生物学标志物的缺乏，其在临床上的确诊较困难。虽然关于VP已经有了相当多的临床研究及报道，但截至目前，VP尚没有公认的临床确诊标准。临床上较常用的诊断标准不一，有Tomura等人的1985年标准、Yamanouchi等人的1997年标准、 Winikates等人的1999年标准、Zijlmans等人的2004年标准、Rektor等人的2006年标准等。

《中国血管性帕金森综合征诊治专家共识》等[19]认为VP诊断应具备下列3个核心要素：(1)帕金森综合征：下肢步态障碍或偏侧肢体运动障碍；(2)脑血管损伤的证据：影像学证实或由卒中引发的局限性症状和体征；(3)帕金森综合征和脑血管疾病的损害之间的因果关系：经过收集病史、行体格检查、行实验室和脑影像学检查发现帕金森综合征与脑血管病变确有因果关系，并能除外其他导致帕金森综合征的原因。如前所述，VP有两种类型，所以诊断可分为两类：(1)脑卒中后急性发病或在1 y内逐渐出现脑卒中病变的对侧肢体以少动-强直为主要表现的偏侧帕金森综合征;(2)发病隐匿，发病初期即呈现双下肢步态障碍、姿势不稳或认知能力下降，上肢症状较轻，无PD典型的搓丸样静止性抖动，脑影像学检查可见广泛皮质下脑白质损害，多巴胺能药物疗效欠佳；诊断的排除标准：反复颅脑外伤、确诊脑炎、起病时有抗精神病药物应用史、脑影像学检查证实脑肿瘤或交通性脑积水，其他原因引起的帕金森综合征等。

鉴于VP与其他类型帕金森综合征有许多重叠的特征，故病理解剖或许是诊断VP的唯一金标准；病理解剖既能显示血管病变，并能排除PD和其他非典型帕金森综合征(如突触核蛋白病、Tau蛋白病等)从而诊断[1]。

6 鉴别诊断

PD是VP最容易被误诊的疾病。Horvath等人[20]基于医院尸检的研究数据，通过与VP诊断的金标准：病理诊断进行比较，以此来研究VP临床诊断的准确性；发现：261例死亡时诊断为帕金森综合征的患者中经病理剖检确认23例VP(占8.8%)，其中仅有3例在生前被正确诊断；相反，共有12例患者生前被临床诊断为VP，但只有4例得到尸检证实，在该研究中临床诊断正确率最低(33.3%)；此外，209例生前临床诊断为PD的患者中有16例经尸检证实实际上是VP。

Vale等人[11]通过研究认为，与PD患者相比，VP患者发病年龄较晚，多数急性起病，下肢症状突出，伴尿失禁、锥体束征、姿势不稳(冻结步态、易跌倒)以及痴呆，这些都有助于临床上两者的鉴别。VP除了要和PD鉴别外，还要考虑下列疾病:其他类型的继发性帕金森综合征(由药物、感染、中毒、外伤等明确病因所致)、帕金森叠加综合征(如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩等)以及一些伴有帕金森样表现的遗传变性性疾病(如Wilson病、Huntington病、弥散性路易体病等)，一般都有其不同的特点，较容易鉴别。

7 治 疗

VP是以脑血管病变为病理基础的继发性帕金森综合征，对VP的治疗应同时包含两个方面：对脑血管病的综合性防治、对帕金森综合征的对症治疗。基于多数情况下缺血性脑血管病对VP的病因作用，为阻止疾病的进一步进展，针对性做好缺血性脑血管病的一、二级预防，尽可能地减少血管方面的危险因素就显得非常重要，如合理饮食、适度进行体力活动、戒烟限酒、调节情绪、控制血压血糖血脂、正确使用抗血小板药物等，但是这些措施并不能逆转或缓解已经存在的临床症状。抗帕金森综合征治疗仍是改善VP患者生活质量的首要手段。

按传统观点，VP对左旋多巴的治疗反应较差。虽然VP与PD的鉴别标准之一为VP对左旋多巴反应不佳，特别是以下半身症状、步态障碍为主的VP患者，但有不少学者通过研究指出，部分VP患者对左旋多巴治疗有一定改善性表现，有报道[21]称VP患者对左旋多巴有反应性的比例在20%～40%，且提示可根据VP患者头部磁共振上的病变部位决定是否应用左旋多巴治疗。Glass等[8]研究发现：VP临床表现类型与其对左旋多巴反应性无关，不管是下半身表现显著的患者还是其他方面表现显著的患者对药物反应都可表现为阳性。左旋多巴对VP之所以有效，可能是由于发生功能障碍的黑质-纹状体通路的多巴胺能神经末梢仍然保持足够的功能，可以把外源性左旋多巴转换成多巴胺，并能修复内源性的多巴胺系统功能[22]。

由于VP和正压性脑积水都有皮质下白质损害、侧脑室扩大及步态障碍等特征，而脑脊液分流术可改善脑积水所致步态障碍，因此抽取少量脑脊液可能改善VP患者的一部分症状，Tisell等的研究已经证实了这一点[23]，但其确切疗效还需要大样本及长期随访数据的支持。Ishitobi等人[24]报道了1例合并精神错乱的VP患者，其对抗帕金森治疗(如：多巴制剂、金刚烷胺等)无效，而使用阿立哌唑单一疗法后，精神错乱及帕金森综合征症状都获得较好缓解。Villanueva-Porras等人[25]对小样本VP患者试行重复经颅磁刺激治疗，发现其可改善患者的僵直及行走缓慢等运动症状，但目前尚缺乏大样本研究。最近有学者[26]使用甘磷酸胆碱经静脉及口服序贯应用治疗VP及PD患者，发现该联合疗法可明显改善VP患者的认知能力。自由基清除剂、单胺氧化酶-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、复合维生素、神经节苷脂、高压氧、干细胞移植、丘脑底核脑深部电刺激、立体定向手术等对VP治疗的作用尚需循证医学进一步验证。

8 小 结

VP在病原学上是一种独立的继发性帕金森综合征类型，可由多种脑血管疾病引起；根据其临床表现、神经病理等，可分为两大类型，不同类型有不同的临床特征，并可影响到治疗方案的选择。近几十年来，得益于影像学技术的发展及病理研究的深入，我们关于该病的认识逐渐提高，但由于尚未发现VP特有的影像学及病理学特征，其病理生理学机制还不明确，目前主要依据其临床表现特点、磁共振上白质病变及皮质下梗死的出现做出临床诊断，学者们提出的诊断标准较多，但尚未统一。改善VP患者生活质量的主要药物限于左旋多巴，同时应兼顾对症治疗及加强对脑血管病常规危险因素的控制。未来还需继续借助影像诊断技术的发展及病理生理、分子水平的研究加深对该病的认识与掌握，以期更好地服务临床。

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2016-12-09；

2017-01-29

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