药物超敏综合征的遗传易感性研究进展

赵 珲 杨宝琦

山东省重点研发计划项目(编号：2015GSF118126)

1济南大学-山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062

2山东省医学科学院山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

杨宝琦，E-mail：baoqiyang@126.com

药物超敏综合征的遗传易感性研究进展

赵 珲1,2杨宝琦2

药物超敏综合征是一类严重的药物不良反应，患者有发热、皮肤损害、嗜酸粒细胞升高、淋巴结肿大及肝脏受累等，流行病学调查发现其死亡率高达10%～20%。近年来，研究发现药物超敏综合征的发生与个体的遗传易感性，尤其是某些人类白细胞抗原(HLA)等位基因有关。本文综述了卡马西平，别嘌呤醇，氨苯砜，阿巴卡韦及奈韦拉平所致药物超敏综合征的遗传易感性研究进展。

药物超敏综合征； 遗传易感性； 药物不良反应

药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，该反应可造成机体不适或者功能性、器质性损害。药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是ADR的严重类型之一。DIHS常常发生在应用致敏药物2～6周后，患者突然出现以皮肤损害(面部水肿、麻疹样皮损或剥脱性皮炎)、发热、淋巴结肿大、血液学异常(淋巴细胞及嗜酸性粒细胞增多)及多脏器受累(如肝炎、心肌炎、间质性肾炎及肺炎)为特征的多种综合症状[1]。1996 年法国学者Bocquet等[2]首次将这一类药物反应命名为伴有嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又称之为 DIHS。目前发现引起DIHS的药物包括抗癫痫药(苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪)、抗菌素和抗病毒药物(米诺环素、β-内酰胺类、磺胺类、阿巴卡韦、奈韦拉平)、别嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[3]。流行病学研究发现，服用磺胺类药物或抗癫痫药物的患者发生DIHS的概率为1/10000～1/1000[4]，其死亡率却高达10%～20%[5]。近年来，研究发现DIHS的发生与个体人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因型有关，本综述将以致敏药物为着入点，阐述DIHS与HLA等位基因之间的关联。

1 药物基因组学研究方法

20世纪50年代，研究发现药物反应的差异与遗传背景相关，如某些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的贫血，此项发现为药物基因组学奠定了科学基础。药物基因组学是从基因水平研究遗传因素对药物效应的影响，在分子水平上确定药物作用的靶位及药物的毒副作用，目的在于达到合理用药及个性化治疗[6]。目前药物基因组学筛选易感基因的常用方法有两个。

1.1 候选基因法 该方法指通过现有的知识研究，确定与药物作用相关的代谢途径及相关的靶点基因，围绕该基因和邻近的基因进行标记做相关分析，进而找出引起药物不良反应的易感基因。如抗结核药物异烟肼所致的肝损伤，已经用候选基因法做了深入的研究，其中研究最广泛的是异烟肼和编码N-乙酰基转移酶2(NAT2)基因的关系[7]。由于候选基因法主要是根据已知疾病的发病机制或药物的代谢过程选择与其相关的基因进行研究，故该方法有样本容量小、成本低、实验效益高等优点。然而该方法并未全面筛选可能有易感性的基因，所以有一定局限性，不能全面筛查引起DIHS的易感基因。

1.2 全基因组关联分析法 全基因组关联分析(genomewide association study, GWAS)是指在人类全基因组范围内通过对照的方式找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNP)，从中筛选出与DIHS相关的特异性遗传学标志，作为个体用药前的风险预测以预防DIHS发生。下述有关卡马西平及氨苯砜引起DIHS的易感基因的研究[8，9]，即应用的全基因组关联分析法。该方法所需样本容量大，成本较高，但因该方法可全面筛选出易感基因而不易遗漏，目前较为常用。

2 DIHS遗传易感性的研究进展

近年来，国内外广泛开展了应用药物基因组学的研究方法来定位不同药物引起DIHS的遗传位点，并逐渐应用于临床筛查。

2.1 卡马西平 卡马西平为三环类抗惊厥药物，用于治疗三叉神经痛、癫痫以及精神疾病等，由于卡马西平的广泛应用，其毒副作用也日益受到重视。2011年日本学者在当地种群中采用全基因组关联的方法发现了卡马西平所致DIHS/DRESS的一个遗传学标志HLA-A*3101[8]。该团队从66家日本合作医院中选取了77例由卡马西平诱导产生药物不良反应的患者(其中表现为DIHS/DRESS的患者为36例)，并分别招募了898名无癫痫等相关疾病且无卡马西平用药史的志愿者和376名曾服用过卡马西平但未出现药物不良反应的志愿者作对照组。通过全基因组关联分析方法在HLA-A基因座附近的SNP观察到最显著的关联，HLA-A*3101分别显示与DIHS和重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症(Stevens Johnson syndromeand toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)的显著关联性(DIHS：p=2.06x10-9; SJS/TEN:p=2.35x10-4)，因此认为HLA-A*3101为卡马西平所致DIHS和SJS/TEN的易感基因。在此之前，DIHS与SJS/TEN被认为是两个不同的临床类型，因两者的临床表现不同。此研究提示由卡马西平诱导的DIHS和其他药物不良反应(包括SJS/TEN)可能有共同的发病机理，因为这两类药物不良反应具有相同的易感基因。2013年Amstutz等学者[10]在印度患者中研究发现，HLA-A*1301与卡马西平所致的DIHS/DRESS有关。2014年，Ursula等学者[11]也在其回顾性研究中指出在日本和韩国种族中，HLA-A*3101与该两个国家卡马西平所致DIHS/DRESS有较大关联。

2.2 别嘌呤醇 别嘌呤醇是一种治疗高尿酸血症、痛风的常用药物。既往研究表明此药是一些严重皮肤不良反应(severecutaneous adverse drug reactions,SCARs)，如DIHS、SJS和TEN的常见致敏药物。2005年Hung[12]等在台湾汉族人中招募了51例别嘌呤醇导致的SCAR患者和228名对照个体(其中135名别嘌呤醇耐药受试者和93名来自一般人群的健康受试者)进行了全基因组关联分析，结果为HLA-B*5801等位基因存在于所有(100%)51例别嘌呤醇-SCAR患者中；135名耐受者中只有20名(15%)存在该基因(odds ratio 580.3，P=4.7x10-24)；93名健康受试者中有19名(20%)存在该基因(odds ratio 393.5，P=8.1x10-18)，说明HLA-B*5801是引起别嘌呤醇-SCAR的重要易感基因。2015年朱鑫方等[13]搜集了287例服用别嘌呤醇引起不良反应的病例，为其进行HLA-B*5801基因检测，结果为别嘌呤醇相关的SJS/TEN患者的HLA-B*5801基因阳性率为100%，而DIHS患者约三分之一携带HLA-B*5801。这表明HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇引起的DIHS有关。然而此关联有很强的种族特异性，在欧美地区，两者相关性明显下降。Christine等[14]报道，高加索人群中仅有55%别嘌呤醇相关SJS/TEN患者携带该等位基因，2013年葡萄牙的研究也证实了上述结果[15]。由于HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇以前的DIHS相关，HLA-B*5801等位基因的检测对临床用药有较高的指导意义。2013年日本学者通过全基因组SNP测序，选取了14例患者及991名对照，发现6号染色体的SNP多态性与HLA-B*5801易感基因相关[16]。目前，东南亚的学者认为检测HLA-B*5801是预防别嘌呤醇相关的DIHS最有效且便捷的方法[17]；同时，2012年美国风湿病学会痛风治疗指南中指出：对于亚太地区人群如中国汉族人、泰国裔、韩国裔等，由于HLA-B*5801阳性率较高，使用别嘌呤醇前应行基因检测，以免发生重型药疹[18]。

2.3 氨苯砜 氨苯砜是预防和治疗感染性疾病(如麻风等)和以嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的慢性炎性疾病(如疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病、角层下脓疱性皮病等)的常用药物。用氨苯砜治疗过程中，有一部分人会发生药物不良反应，该疾病在1951年被称为氨苯砜综合征。根据中国人群最近的一项研究，该病的发病率和死亡率分别为1.0%和11.1%[19]。由于氨苯砜在麻风等多种疾病的治疗中应用广泛，氨苯砜综合征也逐步引起重视。Zhang等[9]共搜集了872例因麻风服用过氨苯砜作为药物治疗的患者(其中39例患有氨苯砜综合征，833例服用氨苯砜未发生氨苯砜综合征为对照)，对其进行全基因组关联分析，发现位于HLA-B和MICA基因座之间的SNP rs2844573与氨苯砜所致超敏反应综合征显著相关(odds ratio，6.18；P=3.84X10-13)；后验证试验证实HLA-B*1301是氨苯砜所致超敏综合征的危险因素(odds ratio，20.53；P=6.84x10-25)；HLA-B*1301对于预测由氨苯砜引起的超敏综合征有85.5%的敏感性和85.7%的特异性。

2.4 阿巴卡韦 阿巴卡韦是由多种碳环核苷类衍生物中挑选出来的人类免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂，因其具有体外抗HIV效果强、生物利用度高等优点，目前仍为初次服用抗HIV药物患者的首选药物之一。早在2001年，澳大利亚科研团队进行了一项为期4年的回顾性研究，发现20万使用阿巴卡韦的患者中约有4.3%的患者出现DIHS[20]。2002年，Hetherington[21]等人选取了84例阿巴卡韦超敏反应患者及113名对照(其中白种人占74%、黑种人占14%、其余占13%)，研究结果显示84例患者中有39例(46%)存在HLA-B57，113例对照组中有4例(4%)存在HLA-B57(P<0.0001)；同年，Mallal[22]等选取了200例接受阿巴卡韦治疗的澳大利亚西部人群做调查研究(其中确定阿巴卡韦超敏反应18例、阿巴卡韦耐药167例、有过敏症状但不符合阿巴卡韦超敏反应15例)，研究结果显示18例阿巴卡韦超敏反应患者中有14例(78%)存在HLA-B*5701，167例阿巴卡韦耐药患者中有4例(2%)存在HLA-B*5701(odds radio 117，P(c)<0.0001)，并且在13例(72%)高敏感和5例(3%)耐受患者中发现了HLA-DR7和HLA-DQ3组合(P(c)<0.0001)，在整个阿巴卡韦暴露的队列(n = 200)中，HLA-B*5701，HLA-DR7和HLA-DQ3的存在具有100%的超敏反应阳性预测值，97%的阴性预测值。近期伊朗的一项研究表明，当地种族中HLA-B*5701与阿巴卡韦引起的DIHS之间有统计学关联(P=0.036)[23]。基于阿巴卡韦DIHS的严重性及其与HLA-B*5701较强的基因关联，国际艾滋病协会已在指南中提出，在准备使用阿巴卡韦治疗前，应进行HLA-B*5701基因筛查，HLA-B*5701阳性者不应接受阿巴卡韦的治疗，目前关于阿巴卡韦基因检测的试剂盒也在不断研究进展中，并已逐步应用到临床[24]。

2.5 奈韦拉平 奈韦拉平是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。8%～16%奈韦拉平治疗的患者会发生药物不良反应，其范围可从简单的皮肤反应到肝炎等症状[25]，其中也包括DIHS。有研究发现奈韦拉平所引起的DIHS与不同特异性HLA等位基因相关。例如在白种人中HLA-DRB1*0101的表达与奈韦拉平引起的皮疹、发热及肝炎有关[26]，与奈韦拉平诱导的DRESS有关的其他等位基因包括HLA-C*04(在白种人、非洲裔美国人、非洲人和汉族人中)[25，27]，HLA-C*08(在高加索人和日本人)[28]和单倍型HLA-C*08-B14(意大利人)。由于多个等位基因均已被描述与奈韦拉平引起的DIHS相关，所以目前对这种病症的遗传筛选较难实施[25]。另有学者提出，HLA复合物以外的基因(即CCHCR1基因中的非修饰性单核苷酸多态性(SNP))可能在特定的DIHS表型发育中起到另外的作用，这可能解释了由奈韦拉平引起的超敏综合征患者中基因型的多样性。

2.6 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶是一种常用的治疗类风湿关节炎和急性炎症性肠病的有效药物[29]。研究显示，柳氮磺胺吡啶治疗的患者有15.4%会发生皮肤药物不良反应[30]。该药物引起的不良反应包括轻微的药疹以及DIHS。近期有中国团队[31]收集了6例由柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者、30名耐受者及283名来自人类HLA数据库的正常汉族人的样本进行了分子对接实验，发现HLA-B*1301分子与柳氮磺胺吡啶的亲和力更强，以此得出结论，在汉族人群中，柳氮磺胺吡啶所致DIHS与HLA-B*1301基因相关(odd ratio:11.16；P=0.007)。该药物引起DIHS的易感基因与氨苯砜引起DIHS的易感基因为同一基因，推测可能因为这两种药物均为磺胺类衍生物，具有相似的化学结构，所以有类似的发病机理。

3 结语

DIHS是一种严重的药物不良反应，有多器官的受累并具有潜在的致死性，目前研究证实多种药物引起的DIHS与某些HLA等位基因相关。随着药物基因组学的不断发展，将会有越来越多的与DIHS相关的遗传标记被发现。随着基因检测的技术不断成熟及其检测成本的降低，基因组学的研究成果将会在临床广泛应用，用药前筛查相关的HLA基因将有助于减少DIHS的发生，从而做到一级预防。

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Updateofgeneticsusceptibilityofdrug-inducedhypersensitivitysyndrome

ZHAOHui1,2,YANGBaoqi2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,China

YANGBaoqi.E-mail:baoqiyang@126.com

Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) is a type of adverse drug reaction. Patients usually have fever, skin lesions, multiple enlarged lymph nodes, eosinophilia and liver damage. Epidemiological survey showed that the mortality rate was as high as 10% to 20%. Recent years, researches reported that the occurrence of DIHS was to be associated with some human leukocyte antigen (HLA) alleles. The update of genetic susceptibility of DIHS induced by carbamazepine, allopurinol, aminosulfone, arbaca and nevirapine is reviewed in this article.

drug-induced hypersensitivity syndrome; genetic susceptibility; adverse drug reaction

(收稿：2017-02-27 修回：2017-04-16)