β2-肾上腺素受体激动剂及其耐受性的进展

2017-01-15 04:42
中国医药指南 2017年29期
关键词:耐受性激动剂磷酸化

喻 欣

(江汉大学医学院,湖北 武汉 430056)

β2-肾上腺素受体激动剂及其耐受性的进展

喻 欣

(江汉大学医学院,湖北 武汉 430056)

β2-肾上腺素受体(β2-AR)受体激动剂是治疗支气管哮喘支气管扩张药,本文对β2-AR在气道平滑肌张力调节中的作用,抗炎作用,β2-AR信号传导的分子基础以及β2-AR受体激动剂耐受机制和纠正作了阐述。

β2-肾上腺素受体;G蛋白耦联受体信号;耐受

肾上腺素是第一个支气管扩张剂,为了减少相关的心血管不良反应,1940年代的开始使用异丙肾上腺素(ISOP),现在β2-肾上腺素能受体(β-AR)激动剂已成为治疗气道狭窄,支气管哮喘的一线药物。

本文就这篇文章的目的是审查由其中β2-AR有助于控制音调的气道平滑肌(ASM)及其对实际使用β2-AR激动剂在治疗哮喘的分子机制。

1 β2-R在气道平滑肌(ASM)张力调节中的作用

1.1 肾上腺素能神经对(ASM)张力的调节:ASM的张力主要由副交感神经系统释放的乙酰胆碱(ACh)调节,人ASM上没有肾上腺素能神经支配[1],交感神经系统通过循环中的儿茶酚胺兴奋ASM和副交感神经神经末梢细胞膜上β2-AR,实现对ASM张力的调节。

循环中儿茶酚胺包括肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA),只有AD对β2-AR有激动作用。AD由肾上腺髓质分泌,当血浆内浓度升高至0.2~0.4 nmol/L时,发挥作用。由于各种组织中MAO和COMT的水解作用,肾上腺素的维持作用时间大约是2 min。

哮喘患者,β-AR拮抗剂可诱发支气管收缩,提示β-AR的保护作用。然而,当气道出现狭窄时或哮喘急性发作期时,血浆肾上腺素并没有保护性增加。

一般自主神经系统中交感神经与副交感神经之间有着相互作用,兴奋β2-AR可以抑制胆碱能神经递质,这种作用是由循环中AD完成的。因此ASM上的β2-AR,具在松弛和调节胆碱能神经递质的作用。这也可能是β-受体阻滞剂诱发哮喘的原因;ACh水平紊乱。

1.2 肾上腺素能受体:1948年,Ahlquist提出肾上腺素能受体可划分成两种主要类型:α受体和β受体。前者刺激引起ASM收缩,作用强度依次为:AD>NA>ISOP;β-AR可松弛ASM,作用依次为:ISOP>AD>NA。

Lands等将β-AR进一步划分为β1-AR和β2-AR两个亚型。AD和NA对β1-R几乎有相等的亲和力,而对β2-AR,AD>NA。放射自显影证明β-AR广泛分布于肺和气管中;气道ASM上主要分布着β2-AR。β2-AR密度比较低的地方可检测到较高水平的β2-AR mRNA。β2-AR的作用包括ASM松弛,血管通透性的变化,ACh释放减少和调节免疫细胞功能。

1.3 G蛋白耦联β2-AR受体的信号转导:β2-AR是G蛋白(Gs,GDPα-β-γ三聚体)耦联受体超家族成员;当胞外激素、神经递质与受体结合,G蛋白的分子“开关”(GDP→GTP)打开,调节腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C或离子通道功能。

具体过程包括:β2-AR活化,GTP取代Gs-蛋白的GDP,Gα与Gβγ分离。Gα活化AC和钙激活大电导K+通道(BKCa)。AC通过增加胞内cAMP水平,激活蛋白激酶A(PKA),而后的效应包括:①磷酸化某些蛋白质,引起ASM松弛;②抑制肌球蛋白轻链激酶和磷脂酰肌醇水解。BKCa在β2-AR轻度激活即有开放,可引起ASM细胞超极化抑制收缩。随后,Gα-GTP水解形成Gα-GDP,重新与Gβγ结合而失活,此间Gβγ可以激活其他途径[2]。有研究还表明,高浓度的β2-AR激动剂,在平滑肌完全松弛后,还可促进Ca2+-Na+交换,降低细胞内[Ca2+]浓度,活化Na+-K+-ATP酶。

2 β2-AR激动剂的抗炎作用

针对过敏原诱发的哮喘,长效β2-AR激动剂不仅能发挥扩张气道的作用,还可发挥抗炎作用。由于ASM细胞兼有分泌炎性介质(如前列腺、细胞因子和趋化因子)的作用,从而能够持续增强气道壁的炎症过程。因而哮喘患者ASM,比正常细胞增殖速度更快,趋化因子和细胞因子分泌更多,具有明显不同的胞外基质蛋白。这些异常可能的诱因是,体内钙稳态的变化导致线粒体生物合成增加或关键的转录因子减少。最近的数据表明,无论短效还是长效β2-AR激动药均能减少表面细胞间黏附分子-1的表达及ASM(白细胞介素-1β)诱导的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的释放。

3 β2-AR激动药的耐受性

组织细胞首次接触β2-AR受体激动剂时,cAMP有短暂的升高,随后尽管药物的持续存在,cAMP将下降至基础水平。这种现象称为“脱敏”或“耐受”。β2-AR激动剂浓度和使用时间是耐受的主要影响因素。

通常情况下,细胞接触受体激动剂的期间,受体的数目和功能将会下降。但体内和体外都表明,哮喘患者对β2-AR激动剂的耐受比健康个体更明显:当机体产生感染时ASM β2-AR的反应性也下降;因此有可能β2-AR功能降低是疾病的一种表现。

3.1 β2-AR受体的磷酸化:暴露于β2-AR激动剂30 min,β-AR可与Gs产生脱耦联。PKA和β-AR激酶(βARK)是磷酸化的β-R的主要激酶,通过对受体特定位点磷酸化,导致其与Gs的耦联全部或部分损失。βARK属于G蛋白耦联受体激酶家族(GRK)。选择性敲除β2-PKA/GRK发现,小鼠对β2-AR受体激动剂的耐受性大大降低。

胞内cAMP升高即可激活PKA,因而炎性介质或其他刺激因素活化PKA时,β2-AR也可出现磷酸化而导致“异源性脱敏”。可这可能是过敏原引起的β2-AR功能下降的机制。实验证明,白三烯的受体拮抗剂或释放的抑制剂均可改善β2-AR的功能不良。

βARK对配体结合的β2-AR可产生磷酸化作用,引起“同源性脱敏”。当体内出现高浓度的受体激动剂(μmol/mL)时,受体磷酸化,与β-arrestin结合,抑制G蛋白的信号转导过程,使G蛋白-受体的脱耦联。在体内肾上腺素能神经活化情况下(如运动和应激),或者外源性给予儿茶酚胺,体内β2-AR激动剂的浓度不超过10 nmol/mL,也可以导致PKA的激活和β2-AR的磷酸化。

3.2 受体内陷:接触β2-AR受体激动剂约30 min,细胞表面的β2-AR即出现内陷。内陷的比例与细胞类型相关;比如淋巴细胞约有60%,人类ASM细胞则非常少。这可能与肾上腺素能神经对支气管的支配作用有关。在受体激动剂去除后,未降解的β2-AR内陷受体,可以重新回到细胞表面。

3.3 受体下调:与激动剂接触3~6 h后,β2-AR受体数目明显下降,18~24 h达到稳态,该过程可以使90%的受体消失,这可能是长效β2-AR激动剂脱敏的主要原因。由于胞内升高的cAMP促进蛋白与β2-AR基因的3'非编码区的不稳定序列(AUUUA)的结合,β2-AR mRNA的稳定性下降,受体合成下降,降解增加。该过程中PKA及胞质尾区的酪氨酸残基都有参与。

4 改善受体的耐受

Davies and Lefkowitz已证明,皮质类固醇激素可增加β2-AR合成、抑制受体下调和脱耦联合,提高受体的数目。倍氯米松可能通过基因效应,使Gs蛋白α-亚基活性增加

鉴于短效β2-AR激动药的不良反应和耐受性,1997年英国哮喘管理指南提倡[3],短效β2-AR在需要缓解症状时使用。1990年代长效β2-AR激动剂富马酸福莫特罗问世,明显度降低哮喘相关的严重不良事件,改善肺功能和生活质量。目前使用的茚达特罗,也有着良好的耐受性和安全性。尽管如此,国际哮喘治疗指南和FDA建议:不单独使用长效β2-AR激动药治疗哮喘,而需与吸入类皮质类固醇联合应用。

无论是短-和长效β2-AR激动剂均已证明能有效的治疗哮喘:降低白天,尤其是夜间症状,改善肺功能,减轻病情,并可减少吸入糖皮质激素剂量。

[1] Doidge JM,Satchell DG.Adrenergic and non-adrenergic inhibitory nerves in mammalian airways[J].J Auton Nerv Syst,1982,5(2):83-99.

[2] Liggett SB,Lefkowitz RJ.Adrenergic receptor-coupled adenylyl cyclase systems: regulation of receptor function by phosphory lation,sequestration and downregulation[M]//In Regulation of Cellular Signal Transduction Pathways by Desensitization and Amplification.Sibley D,Houslay M.,Eds.John Wiley & Sons:London,UK,1993;71-97.

[3] British Thoracic Society,National Asthma Campaign,Royal College of Physicians of London,General Practitioner in Asthma Group.The British Guidelines on Asthma Management 1995 Review and Position Statement[J].Thorax,1997,52(Suppl.1):S1-S20.

R974

A

1671-8194(2017)29-0019-02

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