趋化因子及其受体在疼痛过程中的机制和作用

李鸿雁，李 彤，倪家骧

·新进展·

趋化因子及其受体在疼痛过程中的机制和作用

李鸿雁1，2，3，李 彤4，倪家骧1*

趋化运动是非兴奋细胞在趋化因子刺激下所发生的共同反应。神经元的趋化因子受体常通过激活三聚体G蛋白下游信号从而转导级联反应，进而活化分子信号转导通路。趋化因子及其受体在疼痛的发生和持续过程中起着重要作用。本文分别从趋化因子与神经系统的关系、趋化因子及其受体与疼痛的关系进一步分析了趋化因子及其受体在疼痛过程中的作用以及相关机制，同时为寻找和研发阻断趋化因子受体的药物以及疼痛治疗提供新的靶点。

疼痛；趋化因子类；受体，趋化因子

在高等脊椎动物中已发现存在50多种不同的趋化因子[1-3]。趋化因子是由约100个氨基酸构成的小分子蛋白质，并根据其结构特点分成4个亚科。大多数趋化因子属于CC和CXC亚科，CC亚科趋化因子的氨基末端包含2个连续的半胱氨酸分子；CXC亚科趋化因子的2个半胱氨酸分子被1个氨基酸分隔；CX3C亚科趋化因子的2个半胱氨酸分子之间存在3个氨基酸；而C亚科则仅包含1个半胱氨酸分子。每类趋化因子均有两个名字：一个是反映其特定生物学功能的名称，例如基质细胞衍生因子1(SDF-1)；另一个则是反映其结构特点的系统名称，例如SDF-1也称为CXCL12。

每个亚科的半胱氨酸分子均能够与G蛋白偶联受体(GPCR)相互作用。在体外研究中，单一趋化因子可以激活一个以上的受体，相反，一个受体也可以被一个以上的趋化因子活化，然而也有趋化因子仅激活一个受体，例如SDF-1仅激活CXCR4。趋化因子是由一族氨基末端区不同的半胱氨酸构成的低分子量蛋白，根据原始特性划分为α趋化因子和β趋化因子，所有趋化因子通过激活7次跨膜GPCR的活化发挥其生物学效应。19个趋化因子受体已经被克隆，其中包括6个CXC受体(CXCR1～6)、10个CC受体(CCR1～10)、lympotactin受体(XCR1)和fractalkine受体(CXC3CR1)。

所有非兴奋细胞在趋化因子刺激下的一个共同反应即为趋化运动[4-6]。神经元的趋化因子受体通过激活三聚体G蛋白的下游从而诱导信号转导和级联反应，例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径或激活磷脂酶C使Ca2+内流、蛋白激酶C活化的信号转导途径。体内试验已经证实大多数趋化因子会被百日咳毒素(pertussis toxin，PTX)阻滞，这表明许多趋化因子受体属于Gi/o耦合型受体[5]。此外，也有证据表明，趋化因子可以通过与Gɑ或Gi结合从而激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)发挥作用[7]。虽然趋化因子通常在细胞和器官损伤中发挥作用，但是其在炎性反应中下调也导致了许多慢性疾病的发生，同时该趋化因子介导的通路也可能导致慢性疼痛的发生与持续。因此，干扰趋化因子的功能将为用于炎性疾病和慢性疼痛治疗的新型抗炎药物提供靶点。

1 趋化因子与神经系统的关系

趋化因子除了免疫以及炎性功能外，还介导了人体白细胞的成熟和发育、血管生成、趋化运动、创口愈合以及同种异体移植物的排斥等过程。同时，趋化因子在神经系统中也呈高表达，提示其在神经元的迁移和神经递质传递过程中发挥调节作用。因此，许多趋化因子及其受体所介导的信号转导通路可能在慢性疼痛综合征发病过程中发挥着明显作用。虽然，趋化因子及其受体在疼痛中的确切机制仍不十分清楚，但是，在阻滞趋化因子的作用方面可能将会成为一个重要的疼痛治疗新方向。

趋化因子在神经元、神经胶质细胞以及神经祖细胞等主要神经系统的细胞类型中呈高表达。病理神经系统中的趋化因子受体能够引发级联反应导致炎症发生，这些炎性反应既可发生在中枢神经系统也可发生在周围神经系统，显然趋化因子受体在神经性疼痛过程中发挥着重要作用。然而，神经系统的趋化因子功能远超出其作为炎性递质的角色，例如，在CXCR4敲除的小鼠模型中，神经元的结构发展异常，如海马的齿状回、小脑和背根神经节(DRG)[8]，这些异常表型均是由于缺失了神经干细胞产生的趋化因子介导的迁移作用导致。同时，趋化因子也参与了调节神经元兴奋性、神经递质释放和神经元存活的过程。有趣的是，虽然许多趋化因子在大脑中的表达通常不高，但是其在神经炎性反应过程中的合成仍呈显著上调，从而激活DRG初级传入感觉神经元中的趋化因子受体，这些活化的趋化因子受体能激发神经元产生强烈的兴奋引起疼痛[9-10]。因此，神经炎性反应中的这些趋化因子也可能直接作用于感觉神经元，以产生疼痛[7-11]。

2 趋化因子及其受体与疼痛的关系

近来，大量的疼痛模型实验数据表明，趋化因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及其同源受体在神经性疼痛过程中起着核心作用[7-8]。在椎管狭窄动物模型中，趋化因子受体CCR2在损伤和相邻的未损伤DRG中上调[7]，而激活CCR2的趋化因子属于MCP-1家族。而且当在体外DRG神经元中检测MCP-1信号的电效应时，发现对照组中的MCP-1未发生变化，但在暴露于CCD感觉神经元中其发生了极大活性[9]。然而，坐骨神经的横断损伤也伴随着远端神经损伤部位中非神经源的MCP-1。因此，非神经源的MCP-1可能是炎性细胞因子级联反应的结果，其中涉及肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素(IL)-1β，IL-6和白血病抑制因子(LIF)的合成，总之，周围神经系统损伤后产生的MCP-1发挥着多种功能，这些功能能够吸引表达CCR2的白细胞迁移到周围神经和/或神经节损伤部位。此外，如果神经元释放MCP-1，则其可以降低神经元兴奋所需的膜阈，或通过自分泌或旁分泌途径直接激活表达CCR2的神经元。同理，降低膜阈可以促进非伤害性感觉神经元的自发动作电位，因此，这个模型揭示了抑制同源MCP-1受体、CCR2在动物神经性疼痛模型中缓解了疼痛的进程[10-11]。

体外和体内研究数据表明，多种类型的趋化因子受体可能存在于DRG神经元中，除了CCR2外，其他受体可能也介导不同神经炎症和疼痛之间的相互作用[12-13]。受体的配体，如RANTES和干扰素诱导蛋白10(IP-10)，在神经炎性反应过程中通常是上调的，其可以直接影响伤害性和非伤害性感觉神经元的兴奋。事实上，各类趋化因子激发感受器而产生机械痛，除了针对伤害感受器的直接作用外，还存在其他的作用方式，进而说明趋化因子可能在神经性疼痛的微环境中发挥重要作用。

组织的损伤，神经炎症或神经系统的损伤，导致了痛觉过敏、异常疼痛和自发性疼痛为特点的慢性神经性疼痛。因为免疫和非免疫细胞均与损伤反应相关，释放促炎递质如前列腺素、组胺、血清素、缓激肽、神经生长因子和促炎性细胞因子，所以促炎递质可以进一步敏化初级传入神经元引起疼痛。当然也有证据表明，同其他炎性递质一样，趋化因子也可以引起疼痛超敏[12]。例如，SDF-1/CXCL12激活趋化信号转导通路从而引起异常性的疼痛[13]。那么趋化因子导致的外周神经超敏现象则是与趋化因子受体及其下游信号分子和/或瞬时受体电位(TRP)阳离子通道的激活有关[12]。尽管这些因素对于临床疼痛综合征具有十分重要的意义，但是这方面的机制仍不是十分清楚，需要进一步的科学研究。

总之，趋化因子及其受体所介导的信号转导通路是疼痛传导和治疗的重要分子机制。趋化因子可以通过激活伤害性神经元及其他损伤细胞的趋化因子受体来介导损伤反应，进而引起巨噬细胞和小胶质的活化，促进其迁移，并进一步活化。然而更重要的是，趋化因子(RANTES、SDF-1α、MCP-1和fractalkine)也可直接作用于伤害性感觉神经元从而产生兴奋和疼痛。此外，特定的趋化因子或趋化因子受体使周围神经损伤感应超敏化，最终导致了慢性疼痛状态。总之，趋化信号转导通路，特别是CXCL12/CXCR4已被证实是一个潜在的镇痛治疗的重要机制。综上所述，抑制趋化因子受体及功能的药物将成为治疗神经性疼痛的新靶点。

3 疼痛治疗靶点及展望

组织损伤以及神经系统的炎症均会引起痛觉过敏从而导致慢性神经病理性疼痛和异常性疼痛。在疼痛转导过程中，GPCR起着重要的作用。然而，细胞内的信号转导是一个非常复杂和多样化的过程，许多重要的问题仍有待解决。针对每个GPCR药物的开发将提高传统镇痛药物的疗效。研究表明，趋化因子及其受体在神经性疼痛的发生和持续过程中起着重要作用，靶向趋化因子受体的镇痛药物将存在着特别的优势[14-15]。总之，抑制趋化因子受体的药物将成为疼痛治疗中的一个新方法。

趋化因子MCP-1参与了炎性反应的同时，也通过激活DRG的CCR2直接诱导了疼痛。因此，抑制这些受体将具有多重效果，即减少炎性反应和加强镇痛的作用。虽然CCR2的抑制剂在神经性疼痛模型中起到了镇痛作用，但到目前为止，任何使用CCR2小分子拮抗剂来靶向其受体的验证性研究仍是空缺。因此，趋化因子受体拮抗剂被认为是一种潜在的新的神经性疼痛治疗方法[16-17]。目前，趋化因子受体的小分子抑制剂在药物化学的研究领域已成为热点，特别是CCR5和CXCR4拮抗剂能够抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)-1的复制[18]。AMD3100能够有效阻断CXCR4以及抑制HIV-1侵袭的CXCR4特异性菌株细胞的感染[19]。此外，阻断其他趋化因子受体，诸如CCR1、CXCR1和CXCR2的一些药物也已经研发[18-20]。尽管这些药物目前在临床试验监测中是安全的，但是靶向参与神经性疼痛的趋化因子受体仍是一个新概念，在这方面的药物仍需进一步研发和论证。此外，越来越多学者和医师们发现并提出趋化因子受体CXCR4将有可能成为新的一类重要的疼痛治疗靶点，但是其仍需进一步阐明GPCR的功能及其下游分子的效应作用和疼痛信号转导通路的机制[21]。总之，趋化因子及其受体在神经性疼痛和炎症过程中有着如此突出的重要作用，将成为新的疼痛发展管理模式和治疗的潜在目标。

本文文献检索策略：

以“趋化因子；趋化受体；疼痛；趋化运动”和“Chemokine；Chemokine receptor；Pain；Chemotaxis”为中英文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Springer、Medline。纳入标准：疼痛趋化运动信号转导通路基础研究、综述；排除标准：重复报道、质量较差文献。

作者贡献：李鸿雁进行文章的构思与设计，撰写论文；李鸿雁、李彤、倪家骧负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；倪家骧进行论文的修订。

本文无利益冲突。

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MechanismofActionofChemokinesandTheirReceptorsinthePathogenesisofPain

LIHong-yan1,2,3，LITong4，NIJia-xiang1*

1.DepartmentofPainManagement，XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China2.DepartmentofCentralLaboratory，XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China3.ComprehensiveLiverCancerCenter，302MilitaryHospitalofChina，Beijing100039，China4.DepartmentofPainManagement，LanzhouMaternalandChildHealthCareHospital，Lanzhou730030，China

*Correspondingauthor：NIJia-xiang，Chiefphysician，Professor，Doctoralsupervisor；E-mail：nijiaxiang@263.net

Chemotaxis is a common response of non-excitable cells stimulated by chemokine.The chemokine receptor of neurons often transducts cascade via activating the heterotrimeric G protein downstream signals and further triggers molecular signal transduction pathway.Chemokines and their receptors play an important role in the occurrence and maintenance of pain.By analyzing the relationship between chemokines and nerve systems，the relationship between chemokines/chemokine receptors and pain,we demonstrated the mechanism of action of chemokines and their receptors in the pathogenesis of pain,suggesting that chemokines and their receptors are potential targets for the development of novel drugs and options for pain management.

Pain；Chemotactic factors；Receptors,chemokine

R 441.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.033

2016-12-14；

2017-04-11)

(本文编辑：张小龙)

国家自然科学基金资助项目(81502553，81672467，81470165)；北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助项目扬帆计划(ZYLX201507)；首都特色临床研究(Z141107002514065)；兰州市2015年人才创新创业项目(2015-RC-49)

1.100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科

2.100053北京市，首都医科大学宣武医院中心实验室

3.100039北京市，中国人民解放军第三〇二医院肝脏肿瘤诊疗与研究中心

4.730030甘肃省兰州市妇幼保健院疼痛科

*通信作者：倪家骧，主任医师，教授，博士生导师；E-mail：nijiaxiang@263.net

李鸿雁，李彤，倪家骧.趋化因子及其受体在疼痛过程中的机制和作用[J].中国全科医学，2017，20(29)：3675-3678.[www.chinagp.net]

LI H Y,LI T,NI J X.Mechanism of action of chemokines and their receptors in the pathogenesis of pain[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3675-3678.