白藜芦醇抗病毒研究进展

危 婷 杨 青

(湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128)

白藜芦醇抗病毒研究进展

危 婷 杨 青*

(湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128)

白藜芦醇是一种天然活性物质，随着对白藜芦醇研究的深入，发现白藜芦醇除了能够提高植物的抗病性，还有益于人类健康的多种生物学活性及药理作用，具有抗肿瘤、抗心血管疾病、治疗突变等生物药理活性。近年来，国内外很多学者对白藜芦醇的部分生物学功能进行了深层研究，由于白藜芦醇的植物资源十分丰富，其临床应用前景广阔，有望成为一种防治疾病的新型药物。本文就近年来发现的白藜芦醇对病毒抑制作用，按照DNA病毒、RNA病毒进行分类列举，并对部分机制进行归纳，为白藜芦醇作为抗病毒药物的应用提供理论支持。

白藜芦醇 抗病毒 DNA病毒 RNA病毒

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，首次从毛叶藜芦的根中获得。白藜芦醇广泛存在于种子植物中，如决明、葡萄、花生等，在新鲜的葡萄皮中含量较高。白藜芦醇具有许多生物学活性，包括抗肿瘤、保护心血管、降血脂、抗菌消炎、抗衰老、抗氧化、抗血小板凝集、预防动脉粥样硬化以及调节脂质代谢等。研究也发现白藜芦醇对多种病毒具有较强的抑制作用，本文就其抗病毒作用按DNA病毒和RNA病毒进行分类总结，并对其部分抗病毒机制进行简要归纳。

1 白藜芦醇抗DNA病毒的作用

1.1 对疱疹病毒的抑制作用

Docherty（1999）等研究表明白藜芦醇可体外抑制单纯疱疹病毒（HSV）的复制，可显著降低病毒早期蛋白ICP-4的表达而在感染早期作用显著。Faith（2006）等进一步研究发现白藜芦醇的这种抑制作用主要是通过抑制HSV所诱导的核内NF-kappaB的激活，并影响早期或晚期HSV基因的表达和病毒DNA的合成。在体内研究中，Docherty（2004）等用HSV感染裸鼠磨损的表皮，局部应用白藜芦醇可抑制小鼠皮肤疱疹病变的形成。Docherty（2005）等用白藜芦醇乳膏可抑制或减轻小鼠阴道内HSV的复制，并抑制外阴道疾病。黎敏科（2015）等研究发现大黄素与白藜芦醇联合作用单纯疱疹病毒Ⅰ型病毒具有很好的效果。王官清（2012）等实验发现白藜芦醇能够部分灭活水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV），抑制病毒穿透MV9G细胞，但是对病毒黏附细胞无影响，其作用可能是抑制IE62基因的转录和表达，从而抑制VZV感染的早期阶段。人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，Evers（2004）等研究发现白藜芦醇能抑制HCMV的复制，其机理是阻断巨细胞病毒诱导激活的表皮生长因子受体EGFR和PI3K信号转导，以及NF-κB和Sp-1转录因子的激活。另外，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBv），即人类疱疹病毒4型，Kapadia（2002）等发现白藜芦醇对其早期感染也具有明显的抑制作用。

1.2 对乙型肝炎病毒的抑制作用

周侠（2005）等研究发现白藜芦醇及其衍生物具有一定的体外抗乙型肝炎病毒（HBV）作用，可能是通过抑制HBV DNA的复制并诱导感染HBV的肝的凋亡而发挥作用。感染慢性HBV的病人具有高发肝细胞癌（HCC）的风险，在携带HBV蛋白HBx和pre-S2小鼠转基因模型中，Hsieh（2013）等研究发现白藜芦醇联合水飞蓟素可协同降低转基因小鼠HCC的发展。Lin（2012）用HBV蛋白HBx转基因小鼠发现，白藜芦醇对脂肪代谢具有多效性作用，可促进短暂性的肝再生，刺激抗氧化活性，可延迟癌前阶段HBx介导肝癌和肝癌的发病率的显著降低，提示白藜芦醇可作为HBV相关肝癌的一个潜在化学预防剂。唐明增（2005）实验结果表明大剂量的白藜芦醇具有显著的体内抗乙型肝炎病毒作用，推断其作用机制与升高SOD、NO，降低MDA、IFN-γ、IFN-α相关。

另外，关文达（2008）等研究白藜芦醇对多种呼吸道病毒作用的研究中发现，白藜芦醇可体外抑制腺病毒7型所致的细胞病变。

2 白藜芦醇抗RNA病毒的作用研究

2.1 对肠道病毒的抑制作用

肠道病毒（Enterovirus，EV）属于小RNA病毒科肠道病毒属，包括脊髓灰质炎病毒（Polio-virus，PV）、埃柯病毒（Echovirus，EV）、柯萨奇病毒（Coxsackie virus，CV）、新型肠道病毒等共106个血清型。王玉涛（2015）等研究发现白藜芦醇对EV11、EV71、EV84、CVB3和CVA10等5种肠道病毒均有显著的抑制作用。在体外抗EV71的研究中，高璐璐（2011）和Zhang（2015）等发现白藜芦醇可抑制EV71的复制，其抗病毒的作用机制可能是通过阻断感染细胞中NF-κB信号通路和炎性细胞因子的分泌从而抑制了EV71的复制。以上研究结果提示白藜芦醇可能对病毒性肠道传染病的防治具有一定应用前景。在白藜芦醇抗CV的研究中，郝捍东（2003）等研究发现白藜芦醇对小鼠CV感染性的心肌炎有改善作用，可能与其抗氧化和抗炎症作用机理相关，因为低浓度的NO可以抑制病毒复制和细胞凋亡，从而保护心肌细胞。叶劲松（2011）等研究表明白藜芦醇在治疗和直接作用模式下对CV有抑制作用，可能通过与病毒直接作用，破坏病毒吸附宿主细胞或侵入细胞的能力等抑制。

2.2 对艾滋病毒（HIV）的抑制作用

在体内研究中，杨子峰（2006）研究发现白藜芦醇具有一定的抗小鼠艾滋病病毒的作用，而徐培平（2006）等研究发现口服白藜芦醇和核苷类抗病毒药物能够减少大部分感染HIV小鼠的疾病指证。在体外研究中，Clouser（2012）和Rawson（2016）等研究表明白藜芦醇作为一种核苷酸还原酶抑制剂，可以协同地西他滨或5-氮胞苷减少HIV对细胞的感染。

2.3 对丙肝肝炎病毒的抑制作用

Jiang（2012）等研究表明HCV核心蛋白削弱Sirt1 和PPAR-α表达，而添加白藜芦醇能逆转这种抑制作用而防止肝脏的脂肪变性。Vitisin B是白藜芦醇的一个四聚体，Lee（2016）等研究表明它是一个潜在的HCV解旋酶抑制剂，提示可以作为一种较理想的HCV药物。Chau（2015）的实验数据表明白藜芦醇可以通过损害病毒进入靶细胞的能力来抑制HCV的复制，但对其RNA的翻译或复制没有影响。而在Nakamura（2010）等的研究中，却发现白藜芦醇能显著加强HCV 的复制。

2.4 对其他RNA病毒的抑制作用

白藜芦醇对其他一些RNA病毒也有抑制作用，如登革热病毒、流感病毒以及呼吸道合胞病毒等。Han（2016）等研究发现两个白藜芦醇的类似物PNR-4-44和PNR-5-02可抑制登革热病毒RNA的翻译和病毒的复制而表现出强效的抗病毒活性。Palamara（2005）等曾报道白藜芦醇对流感病毒有显著的抑制作用，能够体外抑制甲型流感病毒在MDCK细胞中的复制，阻断病毒核蛋白的核-质运输，从而减少了病毒晚期蛋白表达，体内药效也显示白藜芦醇可改善感染流感病毒小鼠的存活率以及降低肺组织中病毒滴度。臧娜（2011）实验得出白藜芦醇能够抑制呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）在体内的复制，减轻RSV诱导的肺部炎症，推断白藜芦醇是通过抑制TLR3/4通路中的TRIF蛋白的表达，从而减少RSV诱导的IFN-γ，缓解炎症反应。谢秀春（2013）等研究发现白藜芦醇对具有一定的体外抑制作用。

3 总结和展望

病毒性疾病对人类健康造成很大的威胁。在畜牧行业中，传统的抗病毒西药虽然有一定的作用，但都是通过抑制病毒的繁殖来起作用，对于治疗来说疗效不理想。白藜芦醇作为一种多酚类植物提取物，由于其广泛的生物学效应，在疾病的防治方面越来越引起研究人员的关注。结合目前的研究状况，白藜芦醇有望成为一种可防治多种疾病的新型药物，特别是对病毒性疾病的防治。结合上述研究结果表明白藜芦醇对多种病毒均具有抑制作用，其主要作用机制：一是通过调节宿主细胞内蛋白，从而提高细胞对病毒感染的防御能力，阻断病毒对细胞的吸附等；二是抑制病毒自身的复制，或者促进宿主细胞的凋亡，从而抑制病毒的增殖。猜测白藜芦醇是针对抑制宿主细胞凋亡的病毒，这一猜想还需要更多实验结果去证实，还需要对白藜芦醇的体外抗病毒作用进行更全面的研究，包括白藜芦醇其衍生物单独作用或者协同发挥的抗病毒，继续研究白藜芦醇抗病毒的药理机制以及该药物对宿主细胞的影响，包括各种宿主细胞通路等，从而较完整的阐明白藜芦醇的抗病毒活性和特点，在目前缺乏抗病毒药物的条件下，为白藜芦醇作为候选药物用于抗病毒的研究提供理论支持。

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国家自然科学基金（31272630）.

危婷（1992-），女，湖南长沙人，硕士研究生，主要研究方向动物生殖医学。

杨青。