2型糖尿病患者脑局部一致性的静息态功能MRI

彭 娟，罗天友，陈 莉，吕发金，李咏梅

(1.重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016；2.川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000)

2型糖尿病患者脑局部一致性的静息态功能MRI

彭 娟1*，罗天友1，陈 莉2，吕发金1，李咏梅1

(1.重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016；2.川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000)

目的 应用静息态功能MR(rs-fMRI)的局部一致性(ReHo)技术探讨2型糖尿病(T2DM)患者的静息态脑部功能的变化特点。方法 对48例T2DM患者(T2DM组)及40名年龄、性别、受教育水平相匹配的健康对照组行常规MRI及rs-fMRI检查，计算全脑ReHo值并进行组内和组间比较，提取存在显著差异脑区的ReHo值并与临床数据做相关分析。结果 与对照组比较，T2DM组左右舌回/距状皮层、左右颞上回、左侧小脑半球的ReHo值降低；而右侧楔前叶、左侧额上回/额中回及岛叶ReHo值升高。左右舌回/距状皮层平均ReHo值与体质量指数(r=-0.420，P=0.003)、数字连接试验B(r=-0.504，P=0.001)呈负相关，与Rey-osterrich复杂图形测试(r=0.686，P=0.001)呈正相关。结论 T2DM患者静息态多个脑区ReHo值降低或升高，提示这些脑区神经功能紊乱，可能是患者认知功能障碍的影像学基础。

糖尿病,2型；磁共振成像；局部一致性

约60%～70%糖尿病患者存在轻、中度认知功能障碍[1]。研究[2]指出，糖尿病患者的认知功能障碍与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)关系密切，但2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)认知功能障碍的发病机制目前尚不清楚。静息态功能MRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)的局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可反映大脑某特定区域脑神经元活动的时间同步性，目前已广泛用于神经精神疾病的研究，但其用于T2DM认知功能改变的研究较少[3-4]。本研究采用rs-fMRI的ReHo分析方法，观察T2DM患者静息态脑部网络的变化及其与临床生化指标、神经心理学评分可能存在的相关性，旨在进一步探讨糖尿病认知功能障碍的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年2月—2014年12月在我院内分泌科住院的T2DM患者48例(T2DM组)，其中男22例、女26例，年龄41～73岁，平均(58.2±8.6)岁。纳入标准：①所有T2DM患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且病程均≥5年；②患者年龄>40岁，受教育程度≥5年，均为右利手。排除标准：①有T2DM急性代谢并发症或严重低血糖发作史；②中枢神经系统疾病和精神疾病；③脑外伤；④合并严重心肝肾疾病、慢性消耗性疾病、甲状腺功能亢进或减低；⑤有痴呆病史；⑥酒精和/或药物依赖史；⑦MR检查禁忌证。另同期纳入性别、年龄及受教育程度匹配的健康对照组40名，其中男16名、女24名；年龄41～69岁, 平均(56.3±6.6)岁。本研究得经我院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

采集受试者一般临床资料并进行神经心理学测试。神经心理学测试包括简易智力状态检查(Mini-Mental State Examimation, MMSE)、数字连接试验A(TMT-A)、数字连接试验B(TMT-B)、听觉词语学习测试(Auditory Verb Learning Test， AVLT)、以及Rey-osterrich复杂图形测试(Rey-osterrich complex figure test， CFT)。其中，MMSE是对总体认知功能评估；TMT-A、TMT-B代表注意力、认知速度及执行能力；AVLT主要反映记忆功能，特别是情节记忆功能；CFT主要测试评估视觉情节记忆功能和视觉空间认知功能。

1.2仪器与方法 采用GE Signa Hdxt 3.0T超导MR扫描仪及8通道头颅专用线圈，扫描过程嘱受试者安静取仰卧位，闭双眼，尽量避免任何思维活动。首先采集轴位T2 FLAIR像以排除脑器质性病变及明显脑白质变性，参数为TR 8 000 ms，TE 126 ms，层厚5 mm，层间隔1.5；3D T1WI结构像采用快速毁损梯度回波序列(fast spoiled gradient echo， FSPGR)，参数TR 24 ms，TE 9 ms，层厚1 mm，层间隔0，156层，视野24 cm×24 cm，激励次数1，矩阵256×256，翻转角90°；rs-fMRI采用梯度回波-平面回波序列(gradient echo and echo planner imaging， GRE-EPI)，参数TR 2 000 ms，TE 40 ms，层厚4 mm，层间隔0，33层，视野24 cm×24 cm，激励次数1，矩阵64×64，翻转角90°，总共采集240个时间点。

1.3rs-fMRI数据处理与分析 基于Matlab软件，采用DPARSFAV 2.2和RESTV 1.8进行图像数据预处理及ReHo分析：首先去除静息态数据中前10个时间点的数据；时间校正；头动校正；去除脑白质信号和脑脊液信号协变量；去除平移>1.5 mm和/或转动>1.5°的数据；空间标准化；采用0.01～0.08 Hz带宽对所得信号进行低频滤波；计算每个体素与相邻26个体素时间序列上的一致性，得出该体素的肯德尔和谐系数(Kendall's coefficient of concordance, KCC)，即为该体素ReHo值，通过每一体素的KCC值除以全脑平均KCC值生成标准化的ReHo图；最后用6 mm半高宽做空间平滑。

2 结果

两组空腹血糖、糖化血红蛋白比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，但受教育水平、体质量指数差异均无统计学意义(P均>0.05)。T2DM组TMT-A、TMT-B测试时间高于对照组、CFT评分低于对照组(P均<0.05)，两组MMSE、AVLT评分差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.1 ReHo值分析 单样本t检验显示，两组受试者的后扣带回及楔前叶皮层、内侧前额叶皮质、顶下小叶、部分颞叶、枕叶皮质等脑区的ReHo值显著高于全脑平均水平(图1A、1B)。双样本t检验显示，与对照组比较，T2DM组左右舌回/距状皮层、左右颞上回、左侧小脑半球的ReHo值降低；而右侧楔前叶、左侧额上回/额中回及岛叶ReHo值升高(表2，图2)。

2.2 相关性分析 T2DM组左右侧舌回/距状皮层平均ReHo值与体质量指数(r=-0.420,P=0.003)、TMT-B时间(r=-0.504,P=0.001)呈负相关，与CFT评分(r=0.686,P=0.001)呈正相关(图3)。其余差异脑区的ReHo值与年龄、受教育水平、病程、糖化血红蛋白及神经测试评分均无相关性(P均>0.05)。

3 讨论

常规MRI可敏感发现糖尿病患者脑部异常改变，包括脑白质脱髓鞘、腔隙性脑梗死及脑萎缩，这些结构的改变与认知功能障碍存在不同程度的联系[5]。但常规MRI无法评估T2DM患者早期脑部隐匿性的病理生理学变化。 ReHo直接探讨局部脑区神经元活动的时间同步性，能早期发现受试者脑部网络及功能的异常，已被广泛应用于AD[6]、抑郁症[7]、多发性硬化[8]等神经精神疾病研究。

表1 两组一般资料及神经心理学测试比较

表2 T2DM组与对照组ReHo值具有差异的脑区

注：MNI：蒙特利尔神经研究所，P<0.05,FWE校正,体素簇>50

图1 对照组(A)和T2DM组(B)ReHo值的单样本t检验结果(P<0.05，FWE校正) 暖色区域为ReHo升高脑区

图2 T2DM组与对照组ReHo值存在差异的脑区(P<0.05，FWE校正) 冷色区域为 ReHo降低脑区，暖色区域为ReHo升高脑区

本研究显示，T2DM患者双侧舌回/距状皮层(初级视觉皮层)ReHo值显著降低，提示患者视觉处理功能下降。Wang等[9]研究发现与初级视觉皮层相关的脑区不仅分布于视觉区域，还分布于额叶、楔前叶、颞叶、中央前后回和海马旁回，推测前述脑区与视觉记忆相关。由视觉原因造成对物体在空间内的各种特性的认识障碍称为视空间认知功能障碍。白静等[10]应用任务态fMRI发现轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者的视空间认知功能受损，主要表现在双侧顶叶、颞枕交界处和视觉皮层的激活强度较正常对照显著减弱而在右侧额中回的激活代偿性增强。本研究发现，T2DM患者ReHo值异常的区域均位于与初级视觉皮层以及视空间认知功能相关的脑区，其中大部分区域ReHo值降低，反映局部脑区神经元活动同步性下降，可能是神经心理测试中所发现的认知速度、视觉处理功能缺陷及视空间记忆下降的主要原因之一。左右侧舌回/距状皮层平均ReHo值与TMT-B测试时间及CFT得分的相关性证实了该推断。Cui等[3]研究发现，T2DM患者双侧舌回、右侧梭状回、距状皮层、左侧楔叶的ReHo及低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)值降低，提示视觉及视觉记忆功能受损，与本研究结果相符。

本研究发现，T2DM患者左右颞上回的ReHo值降低，提示患者双侧颞叶皮层功能受损。糖尿病能引起人体微血管和周围神经病变，可对内耳微循环和听觉神经造成损害引起不同程度的听力下降[11]。颞上回为初级听觉皮层及听觉联合皮层，其ReHo值降低，提示T2DM患者可能存在听力损害，与研究[11]报道T2DM增加听力损害风险的结论相符。研究[4，12]显示，T2DM患者的双侧颞中回ALFF值降低、右侧颞中回等脑区与后扣带皮层功能连接强度降低，推测颞中回可能在T2DM患者认知功能下降中扮演重要作用。但本研究发现颞上回ReHo异常，与前述研究不完全一致，可能与rs-fMRI的分析方法、病例的选择不同有关，有待进一步大样本研究。

近年研究[13]发现，小脑通过小脑—丘脑—皮层及皮层—脑桥—小脑环路与额顶叶皮层相互作用而参与认知活动，与工作记忆、空间立体功能等相关。本研究发现T2DM患者小脑半球的ReHo值降低，表明局部神经元活动的时间一致性降低，进而提示这些脑区存在功能缺陷。小脑如何参与认知功能，还有待进一步研究。

除了前述的ReHo值降低的脑区外， T2DM患者左侧额上回/额中回、岛叶及右侧楔前叶ReHo值显著升高，表明这些脑区局部神经元活动的时间一致性增高，可能是对枕叶、颞叶及小脑功能下降的一种代偿作用。本研究中额上回/额中回，位于BA8(额叶眼动区)、BA9(后外侧前额叶皮层)，负责处理眼球随意运动，并参与构成背侧注意网络(即视空间注意网络)[14]。该区神经元活动的时间一致性增高，可能是对视觉功能下降的一种代偿，以加强对外界干扰的控制。

图3 相关性分析 A.T2DM组左右侧舌回/距状皮层平均ReHo值与体质量指数(A)、TMT-B时间(B)呈负相关，与CFT评分(C)呈正相关

流行病学研究[15]发现，糖尿病发病年龄、病程、血糖控制水平、微血管并发症、体质量指数等与认知功能障碍有一定的相关性。体质量指数越高，T2DM发病率及并发症发病率增加，认知功能损害加重[15]，本研究左右舌回/距状皮层平均ReHo值与体质量指数呈负相关，间接印证了他们的关系。其余差异脑区的ReHo值与年龄、受教育程度、病程、糖化血红蛋白无相关性，提示上述临床指标未直接影响T2DM患者静息态脑网络，有待进一步大样本研究证实。

综上所述,T2DM患者静息态下脑ReHo值具有局部降低及局部升高的双向性变化，反映了整体脑网络功能调节的失衡, ReHo 降低可能提示该脑区神经元之间相互联系发生功能一致性紊乱,由此导致该脑区功能失调； ReHo增高可能参与了T2DM认知功能障碍的代偿。这些脑区的异常活动可部分阐释T2DM患者伴发认知功能障碍的神经生理基础。本研究为横向的前瞻性研究，未来需要针对T2DM患者进行纵向的脑部静息态功能随访研究，进一步探讨ReHo在早期诊断、监测糖尿病认知功能障碍发生、发展中的价值。

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Regional homogeneity in patients with type 2 diabetes using resting-state functional MRI

PENGJuan1*,LUOTianyou1,CHENLi2,LYUFajin1,LIYongmei1

(1.DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 2.DepartmentofRadiology,theAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China)

Objective To explore functional brain changes in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients by analyzing the regional homogeneity (ReHo) values of the brain with resting-state fMRI (rs-fMRI). Methods T2DM patients (n=48) and age-, sex-, and education-matched healthy controls (n=40) were underwnt conventional MRI and rs-fMRI. ReHo values were calculated and compared in intra-group and inter-group. Then correlation analysis were conducted between ReHo values with significant difference and clinical data of T2DM patients. Results Compared with healthy controls, T2DM patients showed significantly decreased ReHo values in bilateral lingual gyrus/calcarine cortex, bilateral superior temporal gyrus, and left cerebellar hemisphere, while increased ReHo values in right precuneus, left superior frontal gyrus/middle frontal gyrus and insula. Furthermore, the ReHo values of lingual gyrus/calcarine cortex were inversely correlated with the body mass index (r=-0.420,P=0.003) and TMT-B (r=-0.504,P=0.001), and positively correlated with Rey-osterrich complex figure test (r=0.686,P=0.001) in T2DM patients. Conclusion The ReHo values were decreased or increased in multiple brain regions of T2DM patients, suggesting abnormal spontaneous activity in those regions. It probably indicates that ReHo values may be used as an objective approach to evaluate potential cognitive impairment in T2DM patients.

Diabetes mellitus, type 2; Magnetic resonance imaging; Regional homogeneity

国家自然科学基金(81041050、81671666)、国家临床重点专科建设项目([2013]544)、重庆市卫计委资助项目(2012-1-013、2016MSXM005)。

彭娟(1970—)，女，重庆人，博士，副教授。研究方向：中枢神经系统疾病功能磁共振研究。

彭娟，重庆医科大学附属第一医院放射科，400016。E-mail： pengjuan1209@126.com

2016-07-12

2016-11-03

R587.2; R445.2

A

1003-3289(2017)01-0006-05

10.13929/j.1003-3289.201607051