降低胆固醇才是硬道理

李京波

高胆固醇血症，已被公认为是冠心病的危险因素。目前，所有流行病学调查研究和临床随机对照研究结果均支持动脉粥样硬化发生、发展的胆固醇理论。

多重危险因素干预试验（MRFIT）证实，总胆固醇水平减少1%，冠心病危险性减少2%。

其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）占人体血浆总胆固醇的65%～70%。一般情况下，低密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇平行，低密度脂蛋白胆固醇增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素。临床上已经采用低密度脂蛋白胆固醇取代总胆固醇，作为对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险评估指标。

他汀类——降脂的核心药物

以斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验（俗称4s研究）为代表的5项具有里程碑意义的他汀试验，开创了他汀类药物治疗的新纪元。试验设计均为中等强度剂量的他汀（辛伐他汀20～40毫克对等剂量）与安慰剂对照，治疗组可使低密度脂蛋白胆固醇水平下降30%～40%，不但减少致命和非致命心肌梗死和卒中发生率，而且还显著降低了总死亡率。这是他汀类药物不同于更早期降脂药物（如烟酸或贝特类）之处，从而奠定了他汀类药物作为降脂药物防控动脉粥样硬化性心血管疾病的核心地位。

依折麦布——阻断胆固醇吸收

人体胆固醇水平取决于其在肝脏的合成、清除以及在肠道的吸收情况。血浆胆固醇水平的30%～40%来自于肠道胆固醇（包括饮食来源及胆汁中胆固醇成分的肠肝循环）吸收。肠道上皮细胞刷状缘与NPC同源的蛋白（NPC1L1蛋白，NPC是一种常染色体隐性遗传致死性沉积症）具有特异性转运肠道内来自饮食及胆汁中肠肝循环的胆固醇成分，是胆固醇吸收入血的关键活性蛋白。

依折麦布是特异性肠道胆固醇吸收抑制剂，可选择性与NPC1L1蛋白结合，使后者失去转运胆固醇的能力，因而具有特异性抑制肠道胆固醇吸收的作用。研究证实，与安慰剂相比，单用依折麦布可将血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低17%～20%。在他汀药物治疗的基础上使用依折麦布能进一步将低密度脂蛋白胆固醇水平降低20%～25%。

依折麦布+他汀，1+1>2

2014年公布的IMPROVE-IT研究为一项随机双盲、阳性药物对照、国际多中心临床研究。39个国家的1 159个中心参与了该研究；共入组≥50岁的18 144例发病在10天内的急性冠状动脉综合征患者，随机分为辛伐他汀（40毫克/天）加胆固醇吸收抑制剂依折麦布（10毫克/天）治疗组和辛伐他汀（40毫克/天）加安慰剂治疗组；随访9年（中位数6年）。两组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降至54毫克/分升和69毫克/分升；依折麦布+辛伐他汀组降低心血管事件风险较单用辛伐他汀组进一步降低6.4%，绝对风险减少2%，每治疗50个患者可减少1个心血管疾病死亡事件。其中，心肌梗死、缺血性卒中以及心血管死亡+心肌梗死+卒中联合终点事件的相对风险分别降低13%、21%和10%。联合使用他汀和依折麦布是安全的，不增加肝脏和肌肉不良反应。

IMPROVE-IT试验进一步证实，不论用高强度他汀，还是他汀联合依折麦布，都能将低密度脂蛋白胆固醇进一步降低，动脉粥样硬化性心血管疾病的预后更好。该研究再次证实了“胆固醇理论”，即胆固醇在动脉粥样硬化发生中的地位，也证實了降低胆固醇是硬道理。

降胆固醇的“中国特色”

中国胆固醇教育计划专家组认为基于现有流行病学和临床研究，根据患者整体心血管风险水平确定适宜的降胆固醇目标值是实用且合理的。明确治疗目标值，有助于临床医生根据患者基线胆固醇水平选择适宜的药物种类与剂量，保证治疗有效性的同时最大程度降低治疗相关的不良反应风险与治疗费用。

专家组建议应用他汀类药物对于无动脉粥样硬化性心血管疾病的心血管低危、中危、高危患者，推荐的低密度脂蛋白胆固醇目标值分别为<4.1毫摩/升、3.4毫摩/升和2.6毫摩/升；动脉粥样硬化性心血管疾病患者的低密度脂蛋白胆固醇控制于<1.8毫摩/升（非高密度脂蛋白胆固醇<2.6毫摩/升）。若经他汀类药物治疗后患者低密度脂蛋白胆固醇不能达到此目标值，可将基线低密度脂蛋白胆固醇水平降低50%作为替代目标。

中国人群不同于欧美人群，平均胆固醇水平较低，经过中低强度他汀类药物治疗，大多数人低密度脂蛋白胆固醇可达标，大剂量、高强度他汀类药物治疗的耐受性和安全性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美国家患者。强化降脂针对的是高危和（或）极高危人群的降低密度脂蛋白胆固醇目标强化，而不是他汀类剂量的强化。故对我国动脉粥样硬化性心血管疾病患者而言，规范使用他汀类药物，从中小剂量开始，调整剂量，实现低密度脂蛋白胆固醇达标，如单用他汀不能达标或不能耐受大剂量他汀类药物治疗，可用中小剂量他汀类药物联合依折麦布，既可减少他汀的副作用，又能最大程度地获益。

（作者每周二上午有专家门诊，周四下午有特需门诊）