类风湿关节炎遗传易感性研究进展

吴吉荣(综述)，陈雁飞(审校)

(兰州大学第一医院风湿免疫科，甘肃 兰州 730000)

·综述·

类风湿关节炎遗传易感性研究进展

吴吉荣(综述)，陈雁飞*(审校)

(兰州大学第一医院风湿免疫科，甘肃 兰州 730000)

关节炎，类风湿；疾病遗传易感性；综述文献

流行病学调查显示，除感染、职业、居住条件、地域等因素外，遗传因素可能是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)发病的重要因素[1]。近年来，快速发展的精准医学旨在最终实现对于疾病个体化精确治疗的目的[2]。RA分子遗传学研究也飞快发展，如人白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)类、白细胞介素(interleukin，IL)类、信号转导和转录激活因4(signal transducer and activator of transcription 4,STAT4)、肽基精氨酸脱亚氨酶4(peptidyl arginine deiminase 4，PADI4)、肿瘤 坏 死 因 子(tumor necrosis factor,TNF)类、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22)、Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)类、白介素受体相关激酶1(interleukin-1 receptor associated kinase 1，IRAK-1)等，证明了基因多态性增加RA的个体易感性，易感基因的研究将会在预测RA高危人群和判断RA易感个体方面发挥作用。现就RA遗传易感性研究进展综述如下。

1 HLA类易感基因

HLA基因也称人类主要组织相容性复合体基因。目前已正式命名的等位基因278个。根据编码分子特性的不同，可以将整个基因群的基因分为三类：HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类、HLA-Ⅲ类基因。HLA基因与疾病的发生密切相关，最经典的例子是美国白人中90%强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9%[3]。HLA基因与RA发病相关。

1.1 HLA-DRB1等位基因与RA易感性 HLA-DRB1等位基因与RA发病相关。Wang等[4]研究中国西北陕西省汉族RA患者，结果表明HLA-DRB1*0405、*0403、*0406等位基因可能是RA的易感基因。也有研究认为，HLA-DRB1*04亚型的谷氨酰胺-赖氨酸或精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(QK/RRAA)序列和谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-谷氨酸(QRRAE)序列均与RA易感性有关，携带QK/RRAA序列和QRRAE序列的RA患者关节受累明显，易发生关节畸形[5]。蒋真等[6]认为HLA-DRB1共享表位(SE)等位基因HLA-DRB1*1001及非等位基因HLA-DRB1*09可能是RA的易感基因，HLA-DRB1*11，HLA-DRB1*15，HLA-DRB1*07可能是保护性等位基因。Viatte等[7]研究认为HLA-DRB1单倍型与RA易感性显著相关，并且与疾病严重程度、病死率及疗效有关，试图将HLA-DRB1单倍型应用于RA的慢病管理。李芬[8]认为，HLA-DRB1*04表型阳性提高了RA患者，尤其是RA女性患者的患病风险。Burmester等[9]观察携带 HLA-DRB1*04等位基因的RA患者对抗IL-17A单克隆抗体的临床疗效，结果发现HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*pos11V/L等位基因携带者对安慰剂几乎没有反应，而对抗IL-17A单克隆抗体的临床疗效有待进一步研究。陆遥[10]深入研究了RA的发病机制，认为HLA-DRB1共同表位可刺激共同表位阳性的RA患者CD3+CD4+T淋巴细胞产生更多的干扰素，导致RA的发生以及疾病严重程度的加重。

1.2 HLA-DQ等位基因与RA易感性 HLA-DQ等位基因与RA发病相关。贾园等[11]研究发现HLA-DQB1*0401及*0501亚型、HLA-DQB1*0401/03及HLA-DQB1*0501/0301基因型可能与中国汉族RA的易感性有关,而HLA-DQB1*0602可能为抗RA基因；HLA-DQB1*03则与RA的严重程度相关。王华[12]认为HLA-DQB1rs2071282、rs2071283两个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)位点与RA发病相关联。Eleftherohorinou等[13]研究结果表明HLA-DQA1(rs9272219)基因位点多态性与欧美白种人群RA易感存在相关。Hao等[14]在中国汉族人群中验证也得到相同结果。

1.3 HLA类基因其他区域与RA易感性 Mariaselvam等[15]认为HLA-G基因多态性并没有增加RA的易感性，然而HLA-G基因多态性在不同性别间分布有差异，并且影响了RA患者自身抗体产生和发病年龄，从而严重影响RA患者的临床表型。Chen等[16]发现HLA-B*39、HLA-B*390115等位基因携带者与RA的发病密切相关。

综上所述，HLA-DRB1基因与RA易感性关联最强，然而HLA基因对RA遗传易感性的贡献毕竟有限。近年来学者筛查和鉴定除HLA以外的其他RA易感基因，并有了可喜的研究成果。

2 IL类易感基因

目前已发现的IL有30余种。IL基因多态性与RA的易感性密切相关。

2.1 IL-6基因多态性与RA易感性 Zavaleta-Muiz等[17]认为IL-6基因启动子区多态位点-174G/C(rs1800795)与RA手关节骨质破坏密切相关。Li等[18]认为IL-6rs1800795、rs1800797和rs1474347位点基因多态性与中国汉族RA的遗传易感性密切相关。近年来研究发现，细胞因子受体在RA的发生、疾病进展和疗效中发挥重要作用。Enevold等[19]认为携带IL-6受体 rs12083537(A)和 rs4329505(C) 等位基因的RA者对托珠单抗的疗效较佳，RA患者的关节肿胀可以得到明显缓解。因此，可以考虑将IL-6受体基因多态性应用于RA患者使用托珠单抗疗效的监测。

2.2 IL-18基因多态性与RA易感性 Angelo等[20]研究表明IL-18+105A/C基因多态性与RA易感性密切相关。Wen等[21]认为IL-18-137G/C位点突变为欧洲人群RA易感的重要危险因素。然而Farias等[22]研究结果显示IL-18-137G/C位点突变并不是RA易感的危险因素。郑加田等[23]研究显示IL-18-607A/C位点突变是RA易感性的危险因素。然而Ying等[24]研究认为IL-18-607A/C位点突变不是RA易感的危险因素，并且IL-18-607A/C位点突变在抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗体阳性组和抗CCP抗体阴性之间差异无统计学意义，IL-18-607A/C位点突变并不会影响血清IL-18的水平。以上截然相反结果的出现可能与人种、民族及样本量等有关。

2.3 IL-23R基因多态性与RA易感性 Zhai等[25]研究认为，IL-23R基因rs10489629 和rs7517847 SNPs是RA易感性的重要危险因素。同样的研究在中国汉族RA人群中得到验证，此研究还发现IL-23R基因单倍型CTAC对RA的发病可能起保护作用，单倍体型CGGT可能增加了RA的发病风险[26]。除此之外，还发现IL-1B、IL-10、IL-2、IL-17、IL-21基因多态性与RA的遗传易感性密切相关。

总之，IL基因家族庞大，未来有待发现更多与RA易感的相关位点及明确其在RA发病中的作用机制。

3 STAT4

STAT4 定位于2q32.2～32.3，是参与引起自身免疫性疾病的重要转录因子。STAT4基因与RA相关性已有明确的研究，与HLA类和IL类基因相比，STAT4基因与RA易感性则比较微弱。研究认为STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT和TT基因型携带者增加了RA遗传易感的风险。进一步研究显示，携带STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT基因型的欧洲人群、亚洲人群及非洲人群均易患RA[27]。Zhao等[28]研究结果显示，携带STAT4rs7574865(T)等位基因的中国北方汉族人群更加易感RA。Shen等[29]的研究显示，中国汉族人群STAT4rs7574865GT/TT基因型携带者罹患RA的风险明显增加。这与Zhao等[28]的研究不相符合，可能受地域、样本量等的影响。谢庆云等[30]研究认为中国汉族人群STAT3rs9912773位点基因多态性可能与RA易感性相关，RA组与对照组GG基因型分布频率分别为18.9%、10.5%，CC基因型分别为35.5%、38.2%，CG基因型分别为45.6%和51.3%，两组间基因型频率分布差异有统计学意义(P<0.05)。

更多STAT类基因多态性有待发现，STAT4能否成为RA的易感基因，能否准确预测RA的发生发展、疾病严重程度及预后，有待深入研究。

4 PADI4

PADI4定位于1p36。人们在研究RA的发病机制过程中，提出了瓜氨酸化自身免疫系统的概念，瓜氨酸化即是由PADI4催化完成，因此PADI4在RA的发病中扮演了重要角色。近年来，PADI4基因多态性的研究主要集中在2个位点，即PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)。Chang等[31]研究认为PADI4-94G/A(rs2240340)位点基因突变是中国人群RA易感的重要危险因素。Du等[32]研究结果显示PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位点基因多态性与RA患者抗CCP抗体阳性显著相关。Hashemi等[33]认为PADI4-104T/C(rs1748033)位点基因多态性显著增加了RA遗传易感的风险，并且PADI4 -104T/C(rs1748033)T等位基因及CT+TT 基因型携带者更易感RA。Guzmán-Guzmn等[34]认为PADI4-89、PADI4-90和PADI4-92基因多态性与欧洲人群RA易感性显著相关。

综上所述，虽然PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位点基因多态性研究结果在不同人群中验证有较好的一致性，但是RA的发病有遗传因素和环境因素共同参与，因此需要进一步研究明确RA的发病是基因与基因、基因与环境相互作用的结果。

5 TNF类易感基因

TNF在RA滑膜炎症发生发展，滑膜血管翳形成中具有重要作用。

5.1 TNF-α基因多态性与RA易感性 Li等[35]认为TNF-α-308 A/G(rs1800629)位点基因多态性与中国汉族RA的遗传易感性明显相关。然而Lee等[36]认为TNF-α-238 A/G(rs361525)和TNF-α -308 A/G(rs1800629)位点基因多态性与非洲人群RA的遗传易感性显著相关，与欧洲和亚洲人群无关。说明TNF-α-308 A/G(rs1800629)位点基因多态性仍需在多民族、跨地域、大样本人群中验证。Stojanoviĉ等[37]研究TNF-α-308 A/G(rs1800629)位点基因多态性对高疾病活动度RA患者使用益赛普的疗效影响，结果显示A等位基因频率在高疾病活动组中明显增多，G等位基因携带者对益赛普的疗效更好，DAS28评分明显增高，提示预后较佳。

5.2 TNFR基因多态性与RA易感性 TNF受体(TNF receptor，TNFR)在RA的发生发展中发挥重要作用。Song等[38]认为TNFR1+38A/G和TNFRI-383A>C基因多态性与欧洲人群RA易感无关，TNFR2196 RR基因型明显增加了欧洲人群RA的易感风险，但是没有增加东亚人群易感风险。随着研究的不断深入，有学者发现肿瘤坏死因子受体相关因子1/补体5(TRAF1/C5)是RA风险等位基因。van Steenbergen等[39]认为TRAF1/C5(rs2900180)是RA疾病严重程度标志基因。Canhão等[40]研究发现携带TRAF1/C5(rs3761847)G等位基因RA患者对TNF-α拮抗剂治疗反应较差。因此，TRAF1/C5基因多态性有望成为TNF-α拮抗剂治疗RA预测疗效的有效遗传标志，未来还需要进一步研究来验证这些发现。

6 PTPN22

Hegab等[41]认为PTPN22rs2476601位点SNPs仅与抗CCP抗体阳性的RA易感性有关。然而，Ahmadloo等[42]认为PTPN22rs2476601基因位点SNPs与RA及其他自身免疫性疾病无关。因此，本项研究的结论仍需要在更大人群中得到验证。Rincón等[43]认为PTPN221858C/T 基因多态性明显增加了北美人群RA的遗传易感性；CC基因型及T等位基因携带者罹患RA的风险明显高于健康人群。Nabi等[44]认为PTPN22 1858C/T 基因多态性与亚洲人群RA无关。Salama等[45]研究表明PTPN22 1858C/T基因多态性与RA遗传易感性明显相关，T等位基因及CT+TT 基因型携带者更易罹患RA。

以上研究结论或略有不同或截然相反，究其原因这些研究设计很多属于小样本研究，缺乏敏感度和准确度高的大样本、跨地域、多民族研究，未来有待进一步研究证明这些位点与 RA发病之间的相关性。

7 TLRs类易感基因

TLRs是一类介导固有免疫反应的跨膜受体，在免疫应答的诱导及炎性反应中发挥重要作用，是连接固有免疫反应与适应性免疫反应的桥梁，目前越来越多的研究提示TLRs在RA的发生发展中起重要作用。

7.1 TLR4基因多态性与RA易感性 Davis等[46]认为TLR-4 rs1927911位点基因SNPs不仅与RA的易感密切相关，而且携带本基因的RA患者疾病活动度较高，可表现为DAS28评分、SDAI及CDAI评分的明显升高。Tizaoui等[47]研究认为TLR4 Asp299Gly位点基因突变与RA的易感密切相关，AA和GG基因型是RA的保护因素

7.2 TLR3基因多态性与RA易感性 Laska等[48]研究认为TLR3 rs3775291位点基因多态性与RA遗传易感性密切相关，TLR3 rs3775291 A等位基因携带者抗CCP抗体阳性率、类风湿因子和IgM滴度均异常增高。近年来，随着研究的不断深入，有学者试图发现更多的TLR，然而结果不甚乐观。

7.3 其他TLRS类基因多态性与RA易感性 Coenen等[49]认为TLR5rs2072493和 TLR7rs3853839基因位点SNPs不仅与RA遗传易感性无关，而且与TNF-α拮抗剂治疗效果也无关。更多的TLRs有待发现，已经发现的TLRs基因位点仍需在更大样本的人群中验证。

8 IRAK-1

IRAK-1基因位于染色体Xq28，有14个内含子构成，编码蛋白质含有712个氨基酸，与RA等自身免疫性疾病的易感或病情有关。Zhang等[50]认为IRAK1rs3027898 C/A SNPs与RA的发生发展密切相关。高登文等[51]研究表明，中国汉族人群中IRAK1rs3027898和rs1059703基因多态性与RA的易感性无关，但IRAK1 rs1059703基因多态性可能是RA患者疾病活动的一个遗传危险因素。

以上2项研究结果截然相反，而研究对象均是中国人群，说明除人种外，还有地域、样本量也是影响因素。

9 其 他

随着GWAS、高通量测序技术的广泛应用，还发现了许多RA的遗传易感基因，除上述外，还有基质金属蛋白酶3基因、人类细胞毒性T细胞抗原4基因、骨保护素基因、CD147、CD14、血管内皮生长因子基因等。许多基因研究尚处于猜测阶段，有些研究结果相互矛盾甚至截然相反，因此需要扩大样本量、跨地域、多民族研究明确这些基因与RA易感性之间的关系。

精准医学是医学科学发展的必然结果，得以从基因层面解释循证医学不能解释的疾病易感性、发生发展及药物临床治疗的个体差异。精准医学不仅是理论上和数据上的概念，而是可以真正在临床实施的研究成果。疗效最大化、损害最小化、资源最优化是精准医学的核心目的。

综上所述，HLA类、IL类、STAT4、PADI4、TNF类、PTPN22、TLRs类、IRAK-1等基因与RA的发病密切相关，而在充分利用人类医学科学积累的研究成果的基础上，积极寻找新的RA的临床分型基因标志物，加快推进RA发病机制的精准医学研究进程，对RA的预防、早期诊治提供帮助，从而为人类战胜RA奠定基础，显得极为重要而又迫在眉睫。

[2] 彭吉芳，高全成，张向峰，等.基层医院实验室多项指标检测在类风湿性关节炎诊断中的价值[J].医学动物防制，2015，31(5)：590-592.

[3] 何维.医学免疫学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2010:102-103.

[4] Wang J,Zhang H,Wang GQ,et al. HLA-DRB1 gene polymorphisms and its associations with rheumatoid arthritis in Chinese Han women of Shaanxi province,northwest of China[J]. Int J Immunogenet,2016,43(1):25-31.

[5] Terao C,Yano K,Ikari K,et al. Brief Report:Main Contribution of DRB1*04∶05 Among the Shared Epitope Alleles and Involvement of DRB1 Amino Acid Position 57 in Association With Joint Destruction in Anti-Citrullinated Protein Antibody-Positive Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1744-1750.

[6] 蒋真,李向培,钱龙,等.HLA-DRB1等位基因分型与类风湿关节炎相关性研究[J].安徽医药,2010,14(1):1299-1302.

[7] Viatte S,Plant D,Han B,et al. Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity,mortality,and treatment response[J]. JAMA,2015,313(16):1645-1656.

[8] 李芬.类风湿关节炎患者的HLA-DR4表型和TNF-α-308、TNFR-+196多态性的作用研究[D].长沙:中南大学第二临床医学院,2009.

[9] Burmester GR,Durez P,Shestakova G,et al. Association of HLA-DRB1 alleles with clinical responses to the anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology(Oxford),2016,55(1):49-55.

[10] 陆遥.HLA-DRB1共同表位在类风湿关节炎中作用机制及与强直性脊柱炎关联性的研究[D].广州:南方医科大学第二临床医学院,2015.

[11] 贾园,贾汝琳,栗占国,等.类风湿关节炎HLA-DQB1易感基因研究[J].中华风湿病学杂志,2003,7(5):278-282.

[12] 王华.类风湿关节炎患者HLA-类基因SNP的初步研究[D]. 镇江:江苏大学临床医学院,2009.

[13] Eleftherohorinou H,Hoggart CJ,Wright VJ,et al. Pathway-driven gene stability selection of two rheumatoid arthritis GWAS identifies andvalidates new susceptibility genes in receptor mediated signalling pathways[J]. Hum Mol Genet,2011,20(17):3494-3506.

[14] Hao GF,Li YS,Liu JL,et al. Association of HLA-DQA1(rs9272219) with susceptibility to rheumatoid arthritis in a Han Chinese population[J]. Int J Clin Exp Pathol,2014,7(11):8155-8158.

[15] Mariaselvam CM,Chaaben AB,Salah S,et al. Human leukocyte antigen-G polymorphism influences the age of onset and autoantibody status in rheumatoid arthritis[J]. Tissue Antigens,2015,85(3):182-189.

[16] Chen WF,Chang TY,Chu CC,et al. A new HLA-B*39 allele,HLA-B*39∶01∶15,discovered in a Taiwanese rheumatoid arthritis patient[J]. Tissue Antigens,2015,86(4):300-311.

[17] Zavaleta-Muiz SA,Gonzalez-Lopez L,Murillo-Vazquez JD,et al. Association between-174G/Cand-572G/Cinterleukin 6 gene polymorphisms and severe radiographic damage to the hands of Mexican patients with rheumatoid arthritis:a preliminary report[J]. Genet Mol Res,2016,15(4):15049017.

[18] Li F,Xu J,Zheng J,et al. Association between interleukin-6 gene polymorphisms and rheumatoid arthritis in Chinese Han population:a case-control study and a meta-analysis[J]. Sci Rep,2014,4:5714.

[19] Enevold C,Baslund B,Linde L,et al. Interleukin-6receptor polymorphisms rs12083537,rs2228145,and rs4329505 as predictors of response to tocilizumab in rheumatoid arthritis[J]. Pharmacogenet Genomics,2014,24(8):401-405.

[20] Angelo HD,Gomes Silva II,Oliveira RD,et al. Interleukin-18,interleukin-12B and interferon-γ gene polymorphisms in Brazilian patients with rheumatoid arthritis:a pilot study[J]. Tissue Antigens,2015,86(4):276-278.

[21] Wen D,Liu J,Du X,et al. Association of interleukin-18(-137G/C) polymorphism with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J]. Int Rev Immunol,2014,33(1):34-44.

[22] Farias TD,Canto LM,Medeiros MD,et al. Lack of association between interleukin-18 polymorphisms and rheumatoid arthritis[J]. Rev Bras Reumatol,2013,53(2):199-205.

[23] 郑加田,朱凯,孙红胜,等.IL-18和 MCP-1基因多态性与类风湿关节炎易感性关系的Meta 分析[J].山东大学学报:医学版,2014,52(6):99-104.

[24] Ying B,Shi Y,Pan X,et al. Association of polymorphisms in the human IL-10 and IL-18 genes with rheumatoid arthritis[J]. Mol Biol Rep,2011,38(1):379-385.

[25] Zhai Y,Xu K,Huang F,et al. Association of interleukin 23 receptor gene polymorphisms(rs10489629,rs7517847) with rheumatoid arthritis in European population:a meta-analysis[J]. Mol Biol Rep,2012,39(9):8987-8994.

[26] 周婷.IL-23R基因多态性和四川地区汉族人群类风湿关节炎的关联研究[D].南充:川北医学院临床医学院,2016.

[27] Elshazli R,Settin A. Association of PTPN22 rs2476601 and STAT4 rs7574865 polymorphisms with rheumatoid arthritis:A meta-analysis update[J]. Immunobiology,2015,220(8):1012-1024.

[28] Zhao Y,Liu X,Liu X,et al. Association of STAT4 gene polymorphism with increased susceptibility of rheumatoid arthritis in a northern Chinese Han subpopulation[J]. Int J Rheum Dis,2013,16(2):178-184.

[29] Shen L,Liu R,Zhang H,et al. Replication study of STAT4 rs7574865 G/T polymorphism and risk of rheumatoid arthritis in a Chinese population[J]. Gene,2013,526(2):259-264.

[30] 谢庆云,魏 萌,符培亮,等.信号传导和转录活化因子3基因单核苷酸多态性与中国汉族人类风湿关节炎的相关性[J].中国组织工程研究,2016,20(2)：242-247.

[31] Chang HX. Association between the PADI4-94G/A polymorphism and rheumatoid arthritis:a meta-analysis in the Chinese population[J]. Genet Mol Res,2016,15(1):15017391.

[32] Du Y,Liu X,Guo JP,et al. Association between PADI4 gene polymorphisms and anti-cyclic citrullinated peptide antibody positive rheumatoid arthritis in a large Chinese Han cohort[J]. Clin Exp Rheumatol,2014,32(3):377-382.

[33] Hashemi M,Zakeri Z,Taheri H,et al. Association between Peptidylarginine Deiminase Type 4 rs1748033 Polymorphism and Susceptibility to Rheumatoid Arthritis in Zahedan,Southeast Iran[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol,2015,14(3):255-260.

[35] Li F,Gao J,Sokolove J,et al. Polymorphisms in the TNF-α,TNFR1 gene and risk of rheumatoid arthritis in Chinese Han population[J]. Int J Immunogenet,2014,41(6):499-502.

[36] Lee YH,Bae SC.Associations between TNF-α polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis and vitiligo:a meta-analysis[J]. Genet Mol Res,2015,14(2):5548-5559.

[37] Stojanoviĉ S,Jevtoviĉ-Stoimenov T,Stankoviĉ A,et al. Association of TNF-alpha polymorphism(-308 A/G) with high activity of rheumatoid arthritis and therapy response to Etanercept[J]. Srp Arh Celok Lek,2011,139(11/12):784-789.

[38] Song GG,Bae SC,Lee YH.Associations between functional TNFR2 196 M/R polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis:a meta-analysis[J]. Rheumatol Int,2014,34(11):1529-1537.

[39] van Steenbergen HW,Rodríguez-Rodríguez L,Berglin E,et al. A genetic study on C5-TRAF1 and progression of joint damage in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Res Ther,2015,17:1.

[40] Canhão H,Rodrigues AM,Santos MJ,et al. TRAF1/C5 but not PTPRC variants are potential predictors of rheumatoid arthritis response to anti-tumor necrosis factor therapy[J]. Biomed Res Int,2015,2015:490295.

[41] Hegab MM,Abdelwahab AF,El-Sayed Yousef AM,et al. CD28 and PTPN22 are associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in Egyptians[J]. Hum Immunol,2016,77(6):522-526.

[42] Ahmadloo S,Taghizadeh M,Akhiani M,et al. Single Nucleotide Polymorphism rs 2476601 of PTPN22 Gene and Susceptibility to Rheumatoid Arthritis in Iranian Population[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol,2015,14(4):437-442.

[44] Nabi G,Akhter N,Wahid M,et al. Meta-analysis reveals PTPN22 1858C/T polymorphism confers susceptibility to rheumatoid arthritis in Caucasian but not in Asian population[J]. Autoimmunity,2016,49(3):197-210.

[45] Salama A,Elshazli R,Elsaid A,et al. Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22(PTPN22) +1858 C>T gene polymorphism in Egyptian cases with rheumatoid arthritis[J]. Cell Immunol,2014,290(1):62-65.

[46] Davis ML,LeVan TD,Yu F,et al. Associations of toll-like receptor(TLR)-4 single nucleotide polymorphisms and rheumatoid arthritis disease progression:an observational cohort study[J]. Int Immunopharmacol,2015,24(2):346-352.

[47] Tizaoui K,Naouali A,Kaabachi W,et al. Association of Toll like receptor Asp299Gly with rheumatoid arthritis risk:a systematic review of case-control studies and meta-analysis[J]. Pathol Res Pract,2015,211(3):219-225.

[48] Laska MJ,Hansen B,Troldborg A,et al. A non-synonymous single-nucleotide polymorphism in the gene encoding Toll-like Receptor 3(TLR3) is associated with sero-negative rheumatoid arthritis(RA) in a Danish population[J]. BMC Res Notes,2014,7:716.

[49] Coenen MJ,Enevold C,Barrera P,et al. Genetic variants in toll-like receptors are not associated with rheumatoid arthritis susceptibility or anti-tumour necrosis factor treatment outcome[J]. PLoS One,2010,5(12):e14326.

[50] Zhang H,Pu J,Wang X,et al. IRAK1 rs3027898 C/A polymorphism is associated with risk of rheumatoid arthritis[J]. Rheumatol Int,2013,33(2):369-375.

[51] 高登文,钱龙,李向培,等.白介素受体相关激酶-1基因多态性与类风湿关节炎的相关性[J].免疫学杂志,2012,28(2):133-137.

(本文编辑：赵丽洁)

2017-03-28；

2017-05-01

国家级“大学生创新创业行动计划”(201710730169)；兰州大学“大学生创新创业行动计划”(20151073001379)

吴吉荣(1993-)，男，甘肃兰州人，兰州大学第一医院医师，医学学士，从事风湿病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:chyanfei70@163.com

R593.22

A

1007-3205(2017)09-1103-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.028