新药Ⅰ期临床试验过程中的护理管理

张冬林，刘 畅，李俊丽，胡友珍

（华中科技大学同济医学院附属同济医院 a.I期临床试验病房；b.肾病内科；c.急诊科，湖北 武汉430030）

【护理管理】

新药Ⅰ期临床试验过程中的护理管理

张冬林a，刘 畅a，李俊丽b，胡友珍c

（华中科技大学同济医学院附属同济医院 a.I期临床试验病房；b.肾病内科；c.急诊科，湖北 武汉430030）

目的探讨I期临床试验过程中科学有效的护理管理方法。方法回顾13年来已开展新药I期临床试验，总结护理管理经验如：在病房管理方面设立专门的抢救室、建立防范和处理突发事件的预案、制定标准操作规程；对研究护士进行严格选拔与培养；对志愿者进行依从性与安全管理、给药及采血等关键环节进行严格的护理操作技术管理。结果99.70%志愿者依从性良好；口服给药方案符合率约99.92%；静脉给药方案符合率约99.93%；标本合格率约99.94%；不良事件从发生到医学治疗平均时间为0～15 min。结论完善的急救体系、合理的研究护士团队、标准的操作规程和志愿者良好的依从性是顺利开展临床试验的质量保证。

新药I期，药物临床试验；志愿者；不良事件；护理管理

新药I期临床试验是通过以正常健康志愿者为受试对象进行新药人体研究的起始期[1]，在试验全过程离不开研究护士的直接参与，任何的疏漏或差错都直接影响到研究结果的可靠性和真实性。由于护理对象、护理工作流程及目的特殊性，药物试验过程护理管理不同于病房常规管理。我院于2003年5月开始筹建I期病房，2006年6月正式通过国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）论证。十多年来在护士队伍的建设、健康志愿者的安全及依从性管理、护理质量控制等方面取得了一定的效果，现总结经验如下。

1 临床资料

1.1 已开展的药物临床试验项目 2004年1月31日—2016年12月31日已完成I期临床试验137项。受试新药包括抗菌药类97项、循环系统用药11项、消化系统用药8项、镇静催眠类4项、激素类2项、抗感冒类5项、抗肿瘤类1项、其他9项。

1.2 研究护士 共有研究护士106名，其中专职护士2名，兼职护士104名，均为女性，年龄24～48岁。职称：副主任护师1名，主管护师16名，护士89名。

2 护理管理

2.1 Ⅰ期临床试验病房的管理

2.1.1 完善抢救设备（1）设立专门的抢救室，配备固定的急救仪器如呼吸机、除颤起搏仪、心电图机等，每台仪器上均附有标准操作规程。（2）急救药品配备齐全，并根据不同新药可能发生的不良反应进行调整。（3）建立仪器设备档案，专人管理，且每年进行质检。

2.1.2 建立防范和处理突发事件的预案（1）制定心脏骤停、过敏性休克、药物中毒等各种急救护理预案。（2）火灾、停水停电等突发事件人力、物质、交通、通信保障措施。（3）严重不良事件的处理及报告流程。定期组织医护人员学习，每年至少1次实地演练。

2.1.3 制定标准操作规程（standard operating procedure,SOP） 整个临床试验过程都需要有SOP来规范相应的执行操作[2]。试验全过程所涉及相关护理操作均制定书面的SOP。

2.2 研究护士的管理

2.2.1 专职护士选拔 《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》第11条明确指出：护士应具备执业护士资格，具有中专或以上学历、1年以上临床工作经验，接受过急诊和急救方面的培训；至少1名护士应具有重症监护室工作的经验[2]。本中心根据要求在全院范围内严格选拔专职护士2名，并取得国家食品药品监督管理总局 （China Food and Drug Administration，CFDA）认可的药品临床试验管理规范（good clinical practice，GCP）资格证书。

2.2.2 兼职护士团队建设（1）采取自愿报名的方式，通过护理部在全院范围内招聘兼职研究护士，首先进行院内GCP培训并考核合格。（2）建立兼职护士档案，有计划地安排兼职护士进一步参加院外GCP培训和临床试验相关知识培训。（3）建立兼职护士微信群和QQ群，由专职护士及时发布药物临床试验动态和工作安排，兼职护士自愿报名。

2.2.3 项目启动培训 首先根据研究项目难易度和护理工作量，从兼职护士库中选择相关专业的护士，如儿科用药首选儿科工作经验丰富、专业技能过硬的兼职护士，静脉制剂选择那些能熟练注射泵操作的兼职护士。所有研究护士确定后统一进行培训。内容包括：（1）与医师、药师共同参加试验方案启动会议，使医生、护士、药师对研究有统一的认识，经主要研究者授权后按统一的标准开展试验。（2）对所有参加试验的护士进行相关护理标准操作规程培训，并对关键护理操作进行比对考核，以减少人为偏差。（3）学习新药临床前研究资料，了解其药理、毒理知识和可能出现的不良反应。

2.3 志愿者管理

2.3.1 志愿者的依从性管理 志愿者依从性直接关系到研究质量和项目是否顺利进行，知情是影响志愿者依从性的主要因素[3]，试验内容及过程、试验的风险、中途是否可以退出、试验补偿或损害赔偿以及个人隐私保护等通常是志愿者最为关心的，研究护士作为试验过程直接参与者和志愿者的监管者，应配合研究医生给予耐心宣教和解答。一方面让志愿者获得临床试验的必要信息，另一方面让志愿者全面了解自己的合法权益和试验中的配合要求[4]。其次，试验时间安排也是影响志愿者依从性的因素之一。试验期间志愿者在I期病房住院时间因试验设计决定，一般5～10 d，且要求志愿者在试验期间不得擅自离开病区。合理安排住院时间段并列出详细的试验日程，使每一位志愿者知晓并提前安排好时间，对那些依从性差或时间上不能保证的志愿者不予纳入。另外，日常管理是影响志愿者依从性又一重要原因。由于受试对象通常是健康志愿者，应为其提供活动场所、活动内容，如报刊杂志、棋类、电视等。并按照试验方案要求对志愿者的饮食、饮水及活动范围给予指导并监督，如不能吸烟、酗酒，不能进食自带食物等，以免影响药物体内过程，干扰试验结果[5]。

2.3.2 志愿者安全管理 志愿者健康状态、药物的风险性、突发事件是威胁志愿者安全的主要因素，应采取有效的护理管理措施。（1）协助医生把好体检筛查关。任何不符合方案入选标准或符合排除标准的志愿者纳入试验，对该志愿者而言是安全隐患，如某药物具有抑制炎性反应增加人体感染机会可能，某志愿者既往有慢性附件炎则不应纳入试验。（2）高度防范药物风险：在确保所有抢救药品齐全、设备完好的基础上，加强人员排班，并依据试验方案制定该项药物临床观察标准操作规程，列出重点观察内容和观察时段。（3）时时警惕突发事件：人人熟悉突发事件应急预案、严重不良事件的处理及报告流程，每年至少1次火灾实地演练。

2.4 护理操作技术管理

2.4.1 操作流程 I期临床试验中血样采集、生命体征测量、心电图检查的频率和时间与给药时间呈一一对应关系，严格遵循方案设计给出的时间窗，当给药、血样采集、生命体征测量、心电图检查在同一时间段时，即操作最为密集、工作量最大的时段，应合理安排操作流程和工作人员。本中心将护士分为4组，每组研究护士人数由操作时间窗和志愿者人数而定，分别负责给药、血样采集、生命体征测量、心电图检查，志愿者接受操作顺序依次为给药、血样采集、生命体征测量、心电图检查。但是，当志愿者的安全受到威胁时，医疗救治和临床观察永远是第一位的，临床试验质量作为次要考虑[6]。如某志愿者在应用抗凝药物后出现了与药物很可能有关且有临床意义的凝血时间延长，研究者需要考虑中止给药和加强观察，而不是继续试验。

2.4.2 给药 与试验方案保持一致。（1）口服给药：一定亲眼看到志愿者服下，并检查舌下，以防出现假服药现象。用药后安排专人管理，一方面可防止志愿者吐药和其他违背方案的行为，另一方面可以及时发现不良反应。（2）注射用药：给药剂量必须准确。静脉给药应用输液泵或注射泵，确保给药速度恒定、时间精确。穿刺失败或液体外渗对于I期临床试验可能因此导致志愿者的给药剂量和时间不准确而脱落，甚至影响研究质量。应先用0.9%氯化钠注射液建立静脉通路，在确保局部无红肿、无外渗后再与配制好的试验用药输液器连接，给药后密切观察，发现问题及时处理。

2.4.3 标本采集 与试验方案保持一致性。不同药物达峰时间和半衰期不同，标本采集时间点分布不同，研究护士应严格掌握每例志愿者标本采集时间，列好时间提示表。血样采集密集的时间段一般选择静脉留置针穿刺后保留，既保证了采血时间准确又减轻志愿者因反复静脉穿刺的痛苦。对于那些采集时间间隔在4～12 h以上的采集点可选择采血针直接静脉穿刺采血。

2.5 原始文件记录管理“没有记录就没有发生”[7]，是对临床试验记录工作重要性最准确的表达。只有从数据产生直至结束的所有环节和过程都有详细全面的文件记录，才能证明整个临床试验过程的可信性[8]。临床试验原始文件包括研究病历和各种操作记录表格（包括方案违背或方案偏离），必须实时、准确记录时间、过程并签名，任何修改应保持原始记录可见，注明修改时间、修改原因并签名。记录时间采用电子同步时钟，定期校正，杜绝因时钟时间不一致导致的给药、采血、血浆分离时间的错误或时间上的相互矛盾。

3 效果

3.1 志愿者依从性 体检筛选4 424例志愿者，纳入受试对象3 318例，2例因空腹给药前进食脱落，1例因慢性疾病史脱落，4例因个人或家中有急事脱落，3例因3个月内重复试验剔除，99.70%志愿者依从性良好。

3.2 给药及样本采集方案符合率 口服给药5 310例次,3例次假服药,1例次吐药,方案符合率约99.92%；注射给药1 340例次，1例次因注射泵故障给药速度错误脱落，方案符合率约99.93%；静脉留置针穿刺6 650例次，2例次因穿刺失败退出，成功率99.97%；静脉采血70 000例次，无标本漏采集情况，采血时间超窗41例次（留置针堵管9例次，穿刺困难5例次，志愿者迟到27例次），标本合格率99.94%。

3.3 不良事件应急处理 39例次不良事件从发生到医学治疗平均时间为0～15 min，25例次与药物无关（低血糖9例次，晕针11例次，上呼吸道感染4例次），14例次与药物可能有关（药物性皮疹12例次，室性早搏1例次，药物性肝损伤1例次），无严重不良事件发生。

4 讨论

4.1 志愿者的风险管理是临床试验考虑的首要问题 Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段，研究对象一般为健康成人，年龄≥18岁[9]，临床试验方案的重要依据为临床前药物的药理、毒理资料，尤其是化学药品在人体内的吸收、分布、消除尚不完全清楚，其风险大且不可预测[2]，因此志愿者的风险管理是临床试验考虑的首要问题。抢救设备及急救预案管理是开展临床试验的基本条件，本中心具有中心吸氧、湿性负压吸引、心电监护仪4台、心电图机3台，呼吸机、除颤器和血糖仪各1台。在项目实施的过程中，由经验丰富、抢救技能过硬的专职护士负责临床观察，同时有专业特长的兼职护士配合，正是由于观察发现及时，医疗处理正确，本研究中心发生的39例次不良事件无1例程度加重或出现严重不良事件。

4.2 合理的研究护士队伍是临床试验实施的必要条件 I期临床试验志愿者以批量形式 （单次试验4～60例）给药、静脉穿刺、标本采集、生命体征测量、心电图测量、药物不良反应观察以及突发事件的处理等，且大量的护理工作均集中在志愿者给药的当天，而其余时间段护理工作量相对较少或分散，因此，我院I期临床试验病房采用专职和兼职研究护士相结合的管理模式，专职护士全面负责病房日常管理和抢救仪器设备管理，建立完善的病房管理制度和体系，同时针对不同项目依据试验方案拟定试验相关流程和标准操作规程，并负责对兼职护士进行培训。在护理工作量密集的试验阶段，根据工作量的多少安排兼职护士在经过项目启动培训和专职护士指导下工作，截止目前已有40%的兼职护士参与I期临床试验值班16次/年，正是由于兼职护士的配合使得静脉穿刺成功率和血标本合格率均在99.93%以上，确保了临床试验的正常运行。

4.3 志愿者良好的依从性和标准的操作规程是临床试验的质量保证

4.3.1 在药物临床试验中，志愿者的依从性与试验结果的质量密切相关。一般临床试验方案都对志愿者脱落例数有明确规定，在I期临床试验中导致志愿者脱落的原因，归纳起来大致有：不良事件，失访，违背方案。其中除不良事件外，失访和违背方案很大程度上与志愿者依从性相关。研究护士热情、严谨的科研态度，过硬的操作技术是取得志愿者信任的第一步[10]，在工作中积极开展健康教育，能让志愿者对药物临床试验有正确认识，使其明确整个试验的受试过程，取得他们的配合从而提高志愿者依从性降低脱落率。

4.3.2 I期新药临床试验涉及到大量的护理操作，并需要有足够的研究护士参与，其中给药和标本采集是I期临床试验过程的核心环节，操作规范与否直接影响试验结果。由于试验项目不同，给药和标本采集的要求不同，标准操作规程的制定必须遵循临床试验方案，并且保证实用性和可操作性，所有研究护士在临床试验前必须一起学习标准操作规程，遵循一致的标准操作规程，从而降低各种操作变异和试验误差，以保证数据准确可靠[8]。

5 结论

新药临床试验在全国大中型医院已广泛开展，国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第 117号），给我国临床试验的规范性管理敲响了警钟。由于我国I期临床大多归属于科研机构和药学部，研究护士团队的建设还不够重视，护理管理经验还很欠缺，期待着更多的研究者重视新药临床试验中的护理问题。

[1]ICH.Integrated addendum to ICH E6(R1):Guideline for Good Clinical PracticeE6(R2)[EB/OL].（2016-11-09）.http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Step_4.pdf.

[2]CFDA.关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）的通知（国食药监注[2011]483号）[EB/OL].[2011-12-02].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/67396_7.html.

[3]李永国,杨 泉,曾姣娥,等.药物临床试验中受试者脱落原因及对策[J].医药导报,2014,33(7):975-976.

[4]江子芳,杨方英,刘丽华,等.药物临床试验研究护士的培养与实践[J].护理学报,2010,17(3A):38-40.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2010.05.013.

[5]国家食品药品监督管理局.食物对生理利用度的影响以及餐后生物等级性研究技术指导原则[EB/OL].[2009-06-01].http：//www.cdc.org.cn/guide.do？ method＝show guide＆i d＝212.

[6]Chung K C,Kotsis S V.The Ethics of Clinical Research[J].J Hand Surg Am,2011,36（2）：308-315.http://doi.org/10.1016/j.jhsa.2010.11.012.

[7]曹 彩,张欣涛.实施药物临床试验管理规范过程中常见问题与解决方法[J].中国临床药理学杂志,2004,20(4)：312-316.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2004.04.021.

[8]陈平雁,胥 煜,代 囡.临床试验数据管理中的常见问题探讨[J].药学学报,2015,50(11):1485-1487.

[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社,2015：9011-9012.

[10]彭 朋,元唯安,胡薏慧,等.药物临床试验研究护士的队伍建设[J].护理学报,2013,20（10A）：27-29.DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2013.19.009.

[本文编辑：江 霞]

R47；C931.3

B

10.16460/j.issn1008-9969.2017.07.014

2016-12-16

“十二五”重大新药创制资助项目（2012ZX0930301 8001）

张冬林（1969-），女，湖北襄阳人，本科学历，副主任护师。

胡友珍（1972-），女，湖北武汉人，本科学历，副主任护师。