136例成年人结核性脑膜炎临床特点及影像学分析

张春艳，张秀敏，张 新，刘 珊，孙金昊

(1.河北省胸科医院急诊科，河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院呼吸科，河北 石家庄 050041；3.河北省胸科医院结核科，河北 石家庄 050041)

·论 著·

136例成年人结核性脑膜炎临床特点及影像学分析

张春艳1，张秀敏1，张 新2，刘 珊1，孙金昊3*

(1.河北省胸科医院急诊科，河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院呼吸科，河北 石家庄 050041；3.河北省胸科医院结核科，河北 石家庄 050041)

目的分析结核性脑膜炎患者临床表现、脑脊液细胞学和生化改变以及影像学特点，以提高对该病的诊治水平。方法对136例确诊结核性脑膜炎患者的临床、脑脊液细胞学和生化以及影像学特点进行分析。结果136例成年人结核性脑膜炎患者年龄16～78岁，男女比1.35∶1。临床表现以发热、头痛、意识障碍、脑膜刺激征为主。脑脊液细胞学早期以嗜中性粒细胞为主，后期淋巴细胞为主。脑脊液特点表现为颅压升高、蛋白升高、葡萄糖降低、氯化物降低。影像学可表现为脑膜强化、脑积水、脑梗死、结核瘤、脑室扩张等征象。136例结核性脑膜炎患者中好转或治愈121例，无效12例，死亡3例。结论动态观察脑脊液细胞学及生化指标，能提高结核性脑膜确诊率，判断预后。早期行头颅影像学检查有利于早期诊断、早期治疗。

结核，脑膜；脑脊髓液；磁共振成像

结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的中枢神经系统疾病,是肺外结核病中的重症结核病,致残率与致死率高。由于本病临床特征缺乏特异性，病原学诊断敏感性低，检测时程长，对早期诊断价值有限[1]。本研究回顾性分析136例结核性脑膜炎患者脑脊液病原学、细胞学、生化改变及影像学特点，旨在对结核性脑膜炎的诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月—2016年8月我院收治的结核性脑膜炎患者136例，均符合中华医学会《临床诊疗指南结核病学分册》诊断标准[2]。男性78例，女性58例，男女比例1.35∶1,年龄16～78岁，平均(34.2±11.8)岁。入院时发病1个月以内49例，1～2个月65例，2个月以上22例。合并血行播散性肺结核94例，合并继发性肺结核32例，合并其他颅外结核者10例，合并糖尿病21例，合并妊娠11例。既往有结核病史32例，新发病例104例。

本研究经医院伦理委员会批准。患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床表现 入院时发热118例(86.8%)，头痛102例(75.0%)，有脑膜刺激征87例(64.0%)，意识障碍78例(57.4%)，癫痫16例(11.6%)，呕吐49例(36.0%)，偏瘫14例(10.3%)。临床分期：前驱期28例，脑膜刺激征期87例，昏迷期38例，迁延期17例。临床分型：脑膜炎型97例，脑内结核瘤型11例，脊髓型12例，混合型16例。

1.3 脑脊液检查

1.3.1 病原学检查 脑脊液抗酸染色：应用湖南省天骑医学新技术股份有限公司怀化分公司生产的抗酸染色液。结核菌培养：应用碧迪医疗器械有限公司生产的分枝杆菌培养管，美国BD生产的全自动分枝杆菌快速培养仪(BECTEC-960)。

1.3.2 细胞学检查 应用M99-Ⅰ型细胞图像分析系统进行细胞图像采集。

1.3.3 生化检查 应用廊坊恒益生物技术有限公司生产的腺苷脱氨酶测定试剂盒(酶法)、雅培贸易有限公司生产的葡萄糖测定试剂盒、南京森贝伽生物科技有限公司生产的脑脊液总蛋白检测试剂盒、重庆博士泰有限公司生产的氯化物试剂盒。仪器为美国雅培全自动生化分析仪。

1.4 血清学检查 ①结核菌素的纯蛋白衍生物(purfied protein derivatives tuberculin，TB-PPD)检查：应用北京祥瑞生物制品有限公司生产的TB-PPD。②结核抗体检测：结核分枝杆菌38 000抗原的IgG抗体(38 000抗体)、结核分枝杆菌16 000蛋白抗原的IgG抗体(16 000抗体)、结核分枝杆菌脂阿拉伯甘露聚糖LAM(LAM抗体)，检测应用南京大渊生物技术工程有限责任公司生产的结核分枝杆菌IgG抗体检测试剂盒(蛋白芯片)，检测仪器为南京大渊生物技术工程有限责任公司生产的PBT-X4型生物芯片识别仪。③外周血γ-干扰素释放试验(T-SPOT.TB)：应用Oxford Immunotec Lcd生产的结核杆菌T细胞检测试剂盒(免疫斑点法)，检测仪器为德国艾迪生产的i9Pot荧光酶联免疫斑点分析仪。

1.5 影像学检查 CT检查应用德国西门子公司生产的X射线计算机体层摄影设备(128层)。磁共振成像应用德国西门子公司的1.5T磁共振成像系统。

1.6 治疗方案 136例患者均采用标准化抗结核方案，异烟肼0.6 g/d，利福平0.45～0.6 g/d(体质量<50 kg，0.45 g/d；体质量≥50 kg，0.6 g/d)，吡嗪酰胺0.5 g 3次/d，乙胺丁醇0.75～1.0 g/d(15～20 mg/kg)，激素(地塞米松10 mg)、甘露醇脱水降颅压，同时给予脑脊液置换及鞘内注药异烟肼及地塞米松治疗，并根据病情激素减量。21例因药物相关不良反应调整抗结核药物。

1.7 疗效判定标准[3]以治疗2个月后病情程度为疗效判定标准：治愈，症状体征完全消失，脑脊液恢复正常；好转，症状体征减轻，脑脊液检查明显好转；无效，症状体征和脑脊液检查无明显变化甚至加重，严重者死亡。

2 结 果

2.1 脑脊液病原学检查 脑脊液抗酸染色检出11例(8.1%)，脑脊液结核菌培养检出15例(11.0%)。脑脊液细菌培养、墨汁染色均阴性。

2.2 脑脊液细胞学检查 首次腰椎穿刺检查颅压(259.23±134.43) cmH2O，78%患者初次腰椎穿刺颅压>180 cmH2O。经抗结核治疗后颅压呈下降趋势，治疗8周后86%患者颅压降至正常范围，仍有14%颅压仍偏高。82%患者脑脊液白细胞数初次检测时为(100～600)×106/L；中性粒细胞0.11～0.67、淋巴细胞0.31～0.88、单核细胞0～0.04。经规律抗结核药物治疗2周后，脑脊液白细胞总数降至(60～350)×106/L；分类比例：中性粒细胞0.16～0.54，淋巴细胞0.32～0.76、单核细胞0～0.13。治疗4周后，脑脊液白细胞总数降至(42～295)×106/L；分类比例：中性粒细胞0.04～0.42、淋巴细胞0.47～0.90、单核细胞0～0.29。治疗8周后，脑脊液白细胞总数继续下降，为(15～157)×106/L；分类比例：中性粒细胞0～0.39，淋巴细胞0.58～0.95、单核细胞0～0.31。

2.3 脑脊液生化 初次检测时脑脊液蛋白0.4～3.8 g/L，平均(1.72±0.81)g/L；葡萄糖0.9～3.7 mmol/L，平均(1.79±0.85)mmol/L；氯化物99～125 mmol/L，平均(105.54±5.45) mmol/L；脑脊液腺苷脱氨酶3.8～14.9 U/L，平均(9.67±2.32) U/L。其中脑脊液蛋白>1 g/L(64.0%)；葡萄糖水平<2.50 mmol/L 112例(82.4%)，<1.8 mmol/L 74例(54.4%)；氯化物水平<120 mmol/L 124例(91.2%)，<110 mmol/L 82例(60.3%)。 治疗4周后，脑脊液蛋白0.3～1.8 g/L，平均(0.71±0.34)g/L；葡萄糖1.7～3.8 mmol/L，平均(2.30±0.51)mmol/L；氯化物108～128 mmol/L，平均(119.23±4.98) mmol/L；脑脊液腺苷脱氨酶2.9～6.6 U/L，平均(5.98±0.60) U/L。治疗8周后，脑脊液蛋白0.3～0.9 g/L，平均(0.41±0.02)g/L；葡萄糖2.7～4.0 mmol/L，平均(3.46±0.43)mmol/L；氯化物11～129 mmol/L，平均(124.43±2.68)mmol/L；脑脊液腺苷脱氨酶2.9～4.6 U/L，平均(3.46±0.34)U/L。

2.4 血清学结果 PPD阴性51例(37.5%),PPD一般阳性44例(32.4%)，强阳性41例(30.1%)，结核抗体阳性为98例(72.1%)，血INF-γ阳性123例(90.4%)。

2.5 CT和MRI检查 136例患者均行普通CT检查，异常81例(59.6%)。其中78例同时行MRI检查，此78例患者中MRI异常68例(87.2%)，CT异常56例(71.8%)。所有患者中可见脑膜增厚强化98例，合并脑结核瘤27例，合并脑积水15例，合并脑室扩张3例。

2.6 转归 136例患者中经抗结核治疗后好转或治愈121例(其中42例遗留不同程度的神经系统体征)，无效12例，因脑疝死亡3例。

3 讨 论

结核性脑膜炎是最严重的肺外结核，延误诊断者往往预后差，该病在我国为常见病，是由于结核分枝杆菌侵入血流，血行播散进入蛛网膜下腔，进而累及脑神经、脑实质、脑血管等引起的疾病。成年人结核性脑膜炎中青年人居多。本研究中结核性脑膜炎患者均存在颅外结核，对于结核性脑膜炎诊断可提供一定的帮助。结核性脑膜炎患者临床表现无特征性，多有发热、乏力、盗汗、纳差等结核中毒症状，可有头痛、呕吐等颅压增高表现，脑膜刺激征阳性，部分有意识障碍，严重者可发生脑疝[4]。其症状与病情发展相关，结核性脑膜炎早期，脑底渗出物可因及时治疗而完全吸收，临床可无症状或症状完全好转，治疗后可无任何后遗症。如果诊断和治疗被延误，则其颅底炎症可由脑膜扩展到脑实质，引起意识障碍和精神症状。累及脑血管，引起脑软化、偏瘫、癫痫发作、失语。炎症波及间脑，可引起自主神经机能紊乱。累及锥体外系可出现各种运动异常。累及脑桥及延髓可引起吞咽、迷走和副神经损害。蔓延到脊髓膜、脊髓神经根和脊髓实质，临床上表现为脊神经受刺激和受压症状。上述不同程度的临床征象既是造成死亡的原因，也是出现后遗症的主要原因。本研究患者大多有发热、头痛、脑膜刺激征表现，半数以上有不同程度的意识障碍，16例出现癫痫。经治疗有42例留有不同程度神经系统后遗症。

脑脊液病原学检测是结核性脑膜炎诊断的金标准，但阳性率低[5]。本研究中抗酸染色涂片阳性率为8.1%，结核菌培养阳性率为11.0%，均较低。建议多次检查提高阳性率。同时不能单纯依靠病原学检查以免延误治疗。脑脊液细胞学及生化检测是结核性脑膜炎患者早期最容易获得的数据，对于中枢神经系统感染的鉴别有重要的价值。普遍认为结核性脑膜炎急性期，脑脊液呈以嗜中性粒细胞增多为主，亚急性期转变为混合细胞细胞学反应，经过有效抗结核治疗后嗜中性粒细胞比例下降，淋巴细胞增加，恢复期白细胞数明显下降，嗜中性粒细胞逐渐消失[6-7]。本研究入院患者脑脊液白细胞数多在(100～600)×106/L，细胞学变化亦存在以上规律。细胞学检查对中枢神经系统感染的鉴别有一定意义。有研究指出，病毒性脑膜炎在发病的8～48 h内会出现嗜中性粒细胞反应，但是嗜中性粒细胞会在1～3 d内急剧减少甚至消失，表现为淋巴细胞反应。而多数病毒性脑膜炎患者为自限性，经治疗2周内痊愈，脑脊液细胞学可见淋巴细胞迅速减少[8-9]。此特点可与结核性脑膜炎进行鉴别。而化脓性脑膜炎嗜中性粒细胞增多更为显著，往往>500×106/L，甚至更高，如根据脑脊液中不出现或偶见嗜中性粒细胞，一般可以排除化脓性脑膜炎。

机体在正常情况下血液中的各种物质，只能选择性地通过血脑屏障进入脑脊液中，故正常人脑脊液中均含有一定量的白蛋白、葡萄糖、氯化物。而在脑膜发生炎症的情况下，血脑屏障受到损害，通透性增高，进入脑脊液蛋白量升高，而结核分枝杆菌分解葡萄糖产生乳酸及丙酮酸，脑脊液中糖的浓度相应降低，故脑脊液的pH降低，氯化物含量相应减少。结核性脑膜炎患者脑脊液糖浓度≤1.0 mmol/L意味着病情严重或中枢神经系统有大量的结核分枝杆菌。因此，结核性脑膜炎患者的脑脊液蛋白往往中度增高(常为1～2 g/L)、糖、氯化物含量降低[10]。病毒性脑膜炎患者的脑脊液蛋白轻中度增高(多<1 g/L)，糖和氯化物含量一般正常，仅约5%的患者糖可降低。本研究患者入院脑脊液检查蛋白>1 g/L(64.0%),葡萄糖水平<2.50 mmol/L 112例(82.4%)，<1.8 mmol/L 74例(54.4%)，氯化物水平<120 mmol/L 124例(92.6%)，<110 mmol/L 82例(60.1%)。经过规律抗结核治疗，脑脊液表现为蛋白逐渐下降、糖氯化物逐渐上升的趋势。故脑脊液生化指标可作为诊断的参考并可作为判断预后的手段。

腺苷脱氨酶是分解代谢腺嘌呤核苷的一种酶，广泛分布于动物体内，淋巴细胞内腺苷脱氨酶含量较高，而T细胞的含量又高于B细胞，未成熟或未分化的细胞含量甚高[11]。当结核菌侵入中枢神经系统后引起结核性脑膜炎时，因局部的免疫反应，使T淋巴细胞数量明显增多、增殖、分化，T淋巴细胞释放出炎性因子、淋巴细胞毒素等，从而出现渗出、炎症，患者脑脊液腺苷脱氨酶含量出现明显增高。Solari等[12]对脑脊液腺苷脱氨酶、淋巴细胞、蛋白及葡萄糖含量等4个参数进行了比较分析发现，腺苷脱氨酶是提示结核性脑膜炎诊断最好的指标，其特异度达95%。本研究中78例患者入院时脑脊液腺苷脱氨酶>8 U/L(57.4%),经治疗，腺苷脱氨酶水平呈下降趋势，治疗无效患者，腺苷脱氨酶均无明显改善。可见脑脊液腺苷脱氨酶可作为中枢神经系统疾病鉴别手段，亦可作为判断预后指标之一[13]。

PPD试验、结核抗体检测、外周血γ-干扰素释放试验均对结核性脑膜炎的诊断有一定意义。本研究中PPD阳性率为62.5%，结核抗体阳性率为72.1%，外周血γ-干扰素释放试验阳性率为90.4%。但因PPD受患者年龄、营养状况、免疫状态、基础疾病、疫苗接种史等多种因素影响，其特异度并不高。外周血γ-干扰素释放试验是使用结核分枝杆菌特异性抗原刺激外周血单个核细胞，通过γ-干扰素的分泌检测抗原特异性T淋巴细胞的应答反应，从而判断结核感染状态，具有较高的敏感度和特异度，可起到较好的指导作用。

结核性脑膜炎的影像学表现与其病理变化密切相关，结核分枝杆菌经血液循环侵入软脑膜及蛛网膜，渗出物可沿脑底部、延髓、外侧裂、视交叉等处蔓延，可形成结核结节，随着病情的发展，脑底部渗出物发生干酪样坏死及纤维蛋白增生、粘连、钙化，阻碍脑脊液循环通路可发生脑积水。干酪样坏死的渗出物包绕血管并使其内外膜呈增生性改变甚至坏死，发生血管狭窄闭塞甚至血栓形成，影响血流，出现脑梗死，并可并发不同程度脑水肿，侵及脑室内脉络丛及室管膜时可引起室间孔狭窄阻塞，出现脑室扩张[14]。因此，影像学可表现为脑膜强化、脑积水、脑梗死、结核瘤、脑室扩张等征象[15]。本研究中，脑膜增厚强化98例(72.1%)，合并脑结核瘤27例(19.9%)，合并脑积水15例(11.0%)，合并脑室扩张3例(2.2%)。MRI显示基底池甚至外侧裂强化、脑积水及基底节腔隙灶被认为是结核性脑膜炎很有提示性的影像学三征，尽管结核性脑膜炎影像学表现有一定特征性，但部分征象与其他常见神经系统感染或肿瘤有相似之处。因此，鉴别诊断亦很重要。有报道指出，化脓性脑膜炎因发病急，脑底脑膜强化在增强扫描不常见，仅少数患者因渗出物机化粘连伴有交通性脑积水。隐球菌性脑膜炎脑底脑膜强化和脑积水常不显著，或仅显示无强化的胶样假囊肿或仅轻度强化的隐球菌瘤，有时偶可见较特殊的脑Virchow血管周围间隙扩大。但有学者对新型隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎的影像学表现进行对比研究，发现2组患者的影像表现除隐球菌脑膜炎组脑膜增强发生率(17.7%)高于结核性脑膜炎组(5.9%)外，脑梗死、脑积水、粟粒样改变等差异均无统计学意义[16]。因此，单纯依靠影像学鉴别中枢神经系统感染仍较为困难。

综上所述，目前由于结核性脑膜炎患者脑脊液病原学的“金标准”诊断的阳性率低，多数患者仍需要根据临床表现、颅外表现、脑脊液检查、血清学检查、影像学检查综合分析。动态观察脑脊液细胞学及生化指标能提高结核性脑膜炎确诊率，亦能作为结核性脑膜炎病情的监测指标。早期影像学检查有利于结核性脑膜炎的早期诊断。

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(本文编辑：许卓文)

2016-11-21；

2017-02-04

张春艳(1982-),女，天津蓟县人，河北省胸科医院主治医师，医学硕士，从事危重症、结核疾病诊治研究。

R529.3

B

1007-3205(2017)06-0730-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.06.027

*通讯作者