右美托咪定在小儿围术期的应用进展

彭旭桦+++姜闽英

[摘要]右美托咪定是高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感、稳定血流动力学、减少麻醉用药量、呼吸抑制作用轻的特点。其在成人的临床应用价值得到越来越多的医师认同，但是小儿应用右美托咪定还未形成共识。本文就右美托咪定对小儿呼吸、循环的影响以及小儿应用右美托咪定的安全性等进行综述，旨在更好地指导右美托咪定在小儿麻醉中的应用。

[关键词]右美托咪定；麻醉；围术期；小儿

[中图分类号] R971+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（a）-0014-04

Application progress of Dexmedetomidine in perioperative period of children

PENG Xu-hua JIANG Min-ying

Department of Anesthesiology，the First Hospital of Nanping City Affiliated to Fujian Medical University，Nanping 353000，China

[Abstract]Dexmedetomidine is a highly selective alpha 2-adrenoceptor agonist，which possesses the characteristics such as sedation，analgesia，anti-anxiety，anti-sympathetic，hemodynamic stability，reducing dose ofanesthetic drugs，without causing respiratory depression.The value of the clinical application of Dexmedetomidine in adults is more and more recognized by doctors，but the application of Dexmedetomidine in children has not yet formed a consensus.In this article，the influence of Dexmedetomidine on respiration and circulation in children，and the safety of Dexmedetomidine in children were reviewed in order to better guide the application of Dexmedetomidine in pediatric anesthesia.

[Key words]Dexmedetomidine；Anesthesia；Perioperative period；Children

右美托咪定是一种新型的高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂（与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1600∶1），能够作用于脊髓水平和脊髓上水平，具有显著的镇痛效能，同时还能够保护患者的器官。右美托咪定所具备的镇静作用具有独特优势，存在剂量依赖性。与此同时，右美托咪定不会对患者的呼吸系统产生巨大的抑制作用，术后不良反应率较低。目前，以欧洲和美国为代表的医院在临床中均采用右美托咪定，具体的领域包括辅助检查镇静、防止全身麻醉后躁动、术前镇静、预防阿片类药物阶段反应等。本文针对右美托咪定在小儿科的实际应用和药理机制进行综述。

1药代动力学

右美托咪定具有首关消除的效果，若口服使用，并不会产生良好的生物利用度。经过注射，右美托咪定能够快速被机体吸收。其快速分布相的分布半衰期控制在6 min左右。实际上，右美托咪定是通过肝脏来实現代谢的，代谢后形成的产物通过尿液和粪便排出。肝脏损伤的程度越严重，患者右美托咪定的清除率也就越低，因此，若患者的肝功能损伤，则需要降低剂量。

2药效动力学

α2肾上腺素能受体有3种亚型：α2A、α2B、α2C。α2A主要分布在脑内，而蓝斑是α2肾上腺素能受体数量最多的地方。蓝斑能够对人的觉醒和睡眠机制进行调节，与此同时也是下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路的起源。在伤害性神经递质的调整机制中，蓝斑发挥的作用是巨大的。右美托咪定能够对大脑内的α2A受体产生作用，并实现镇静、低温、抗伤害性感受等重要作用。与此同时，右美托咪定还能够对血管平滑肌的α2B受体产生作用，促使血管出现收缩反应并影响血压。不仅如此，右美托咪定还能够对α2C受体进行作用，实现对多巴胺能神经介导的调节。

3临床应用

3.1镇静效应

对学龄前儿童而言，焦虑是围术期常见的并发症，如果能够在术前给予苯二氮类药物——咪达唑仑，患者的焦虑情绪将得到缓解，但对于一些容易焦躁、情绪激动、年龄段较小的儿童来说，咪达唑仑的效果并不理想。在人的大脑内，蓝斑负责对睡眠和觉醒机制进行调节，而右美托咪定能够对脑干蓝斑核内的α2肾上腺素能受体进行作用，并产生镇痛、抗焦虑的作用[1-2]。与苯二氮类相比较，右美托咪定还能够对肠胃蠕动的过程进行抑制，避免分泌过多腺体，进而有效改善术后恶心和呕吐等不良反应[3]。对于一些情绪较为焦虑、神经行为紊乱的小儿患者，在进行治疗时，通过术前口服或鼻内给药的方式，能够有效起到镇静、防止躁动的效果。一项随机双盲实验证明，鼻腔内给药，右美托咪定产生的镇静效果比口服更加明显，患者也表现出稳定的血流动力学[4]。另外的一项前瞻性研究报道中也同样指出，鼻腔内给予右美托咪定比口服咪达唑仑的镇静效果更明显[5]。

3.2镇痛效应

多项医学报道显示，使用右美托咪定能够减少手术过程中阿片类药的用量，不会对患者的呼吸功能造成影响，同时降低了恶心、呕吐等不良反应的发生概率[6-8]。

右美托咪定能够作用在脊髓水平和脊髓上水平，具有一定的镇痛效能，但目前尚未阐明其作用机制。在不同的实验模型上，右美托咪定的镇痛效果存在差异。在临床应用过程中，由于人类α2A和α2C基因存在差异，患者对右美托咪定的反应也存在差异[7]。对于小儿外科产生严重疼痛的患儿，右美托咪定也得到了应用。以Olutoye等[9]为代表的研究人员发现，在小儿扁桃体及增殖腺切除手术中，右美托咪定可以作为镇痛剂的初步验证。可以得知的是，右美托咪定所起到的镇痛效果显著，同时有助于维持小儿术后的镇静，减少躁动。

联合使用右美托咪定及氯胺酮对小儿患者进行麻醉，存在众多优点：①作为镇静剂，右美托咪定能够产生一定的镇痛作用；②作为镇痛药，氯胺酮本身具备健忘症性能。有研究显示，使用右美托咪定能够减轻氯胺酮所产生的谵妄，与此同时，还能够有效减弱氯胺酮导致的拟交感作用[10]，但目前仍然需要更多的相关研究来验证其剂量搭配的具体比例和操作方法。

3.3对血流动力学的影响

右美托咪定对血压呈双相作用，有剂量依赖性。与此同时，给药速度也会影响其血流动力学。由于右美托咪定还能够对血管平滑肌的α2B受体产生作用，促使血管出现收缩反应，并影响血压，如果快速注射，会引起一段时间内的高血压；如果选择缓慢注射，则能够避免这种高血压反应的出现。在持续注射的过程中，右美托咪定会产生抗交感和增加迷走神经活性的效果，进而降低血压和心率。在麻醉前静脉注射右美托咪定，能够避免气管插管时出现的血流动力学波动[11]。相关研究发现，与芬太尼或丙泊酚组比较，右美托咪定组的血流动力学稳定性更强[12]。在离体鼠心肌缺血实验模型中，通过注射右美托咪定可以减小心肌梗死面积，同时能够对冠脉血流量的恢复产生积极作用[13]。有研究显示，右美托咪定的输注可减少心肌需氧量和心肌血流量，但并不会引发心肌缺血[14]。

3.4神经保护作用

根据研究结果显示，在动物模型中，使用全身麻醉药物会造成大脑皮质细胞的坏死以及神经的退化。由于这种现象无法在人体展开研究，因此相关内容十分有限。有研究表明，低于4岁的儿童若多次接受麻醉，其日后的学习能力将明显下降，知识理解和记忆能力将出现障碍[15]。此类研究为回顾性研究，因此无法确定以上现象的因果关系。目前，医学研究人员仍然在积极探索这样的一种药物，其能够在小儿麻醉过程中发挥镇静作用，同时又不会对其神经发育产生负面影响。已有医学临床实验证实，右美托咪定能够起到保护肾脏、脑组织等重要器官的作用。值得一提的是，选择小鼠作为模型，右美托咪定能够有效保护其神经认知功能，避免由于异氟烷诱导给神经功能带来的损伤。在脑缺血/再灌注机制后，右美托咪定能够提高神经细胞的存活率。与此同时，以Kakinohana等[16]为代表的学者通过研究证实，对大鼠模型注射右美托咪定，能够有效预防由于注射吗啡所导致的脊髓神经元的退化。通过以上资料可以发现，在儿科手术中，右美托咪定可能发挥出神经保护的作用。

3.5对麻醉复苏及术后的影响

目前已有医学报道观察使用右美托咪定后离开苏醒室的时间。以Turgut等[17]为代表的研究者指出术中使用芬太尼和右美托咪定的拔管时间和离开苏醒室时间相似，但芬太尼组出现了显著的恶心、呕吐等不良反应。与此同时，以Turgut等[18]为代表的学者发现，若使用右美托咪定/丙泊酚和瑞芬太尼/丙泊酚对患者进行麻醉，右美托咪定组的诱导时间将缩短，拔管时间却延长，但并不影响清醒室的离开时间。以Bekler等[19]为代表的学者则发现，对照组在苏醒室的时间要短于右美托咪定组。使用右美托咪定能够降低术后寒战出现的概率。相关研究表明，使用右美托咪定（靶血浆浓度为0.4 ng/ml）能够降低寒战阈值2℃[20]。有学者设置了右美托咪定组和对照组进行对比，结果发现，右美托咪定组术后出现恶心、食欲不振等不良反应的概率明显降低，对其原因进行研究，可以认为是由于右美托咪定本身具有良好的镇痛作用，不必使用过多的七氟醚、芬太尼等，进而降低了不良反应发生率。

4右美托咪定在围术期的其他作用

4.1預防谵妄的作用

注射使用右美托咪定能够对围术期小儿谵妄的发生率进行抑制。儿童的性格、术前的焦虑情况、心理状态、麻醉方式决定了是否会发生谵妄和躁动等并发症。截止目前，根据相关临床实验发现，在麻醉恢复前给予患者一定剂量的右美托咪定，能够有效降低谵妄的发生率[21-24]，手术完成之前静脉注射0.15～1.00 μg/kg的右美托咪定能减少3～10倍的谵妄发生率。有文献报道，硬膜外向尾侧给予0.5～1.0 μg/kg的右美托咪定，能够促使术后谵妄的发生率从28%下降到6%。此类研究的深度较浅，但已经充分说明了右美托咪定在围术期对谵妄的预防作用。

4.2 在ICU中的应用

在ICU中，右美托咪定可应用于有创操作的镇静、预防小儿躁动等方面，这充分说明了右美托咪定的巨大潜力和应用前景。

右美托咪定的镇静效果十分明显。唤醒手术患者后，其能够有意识地配合医务人员并进行交流，这有助于减少镇痛药的使用。与此同时，使用右美托咪定能够很好地耐受气管插管和机械通气，并不延长拔管时间和出室时间，患者自身的皮质类固醇激素合成反应也不会受到影响。对于一些全身炎性反应、感染的患者而言，其不增加风险且长时间应用无撤药反应。有研究认为，在小儿心脏手术中应用右美托咪定具有以下优势：①取得理想的镇静效果，不会出现无循环呼吸的并发症；②能够有效降低小儿心脏病手术后的病死风险[25]。

4.3在小儿影像学等辅助检查中的应用

受到心理特点的影响，小儿患者在接受辅助检查的过程中往往会出现抵触心理，不配合医护人员的工作，进而导致诊断效率的下降。右美托咪定具有良好的镇静效果，同时不会对小儿的呼吸产生影响，因而多见于小儿辅助检查。目前使用右美托咪定对小儿行MRI的报道较多[26]，有研究人员指出，在未来小儿放射诊断领域，右美托咪将发挥出巨大的价值和作用[27]。与此同时，右美托咪定镇静后，小儿脑电图与二项睡眠相当，θ波、α波、β波出现小幅度的增加，但不干扰脑电图对小儿病情的诊断。在进行胃肠镜检查时，也出现了应用右美托咪定镇静的案例。

4.4其他临床应用前景

笔者查看相关文献发现，由于應用效果显著，右美托咪定还在孤独症及精神发育障碍小儿麻醉前诱导领域发挥出巨大的作用和价值[28]。在临床应用中，对异磷酚胺引起的神经毒性进行治疗时，联合使用右美托咪定及亚甲蓝取得了成功，充分肯定了右美托咪定对患者神经的保护功能[29]。

在相关医学报道中可见，右美托咪定能够用于小儿阿片及地西泮类药物的撤药，从而起到镇静、止痛的效果，未来其在相关领域将得到利用[30]。一些报道指出，右美托咪定可用于室上性心动过速的预防及治疗[31]。这些用法目前尚未得到严密的临床验证，同时也缺乏成熟度，但充分说明了右美托咪定的使用潜质。

5右美托咪定在小儿麻醉中的不良反应

虽然右美托咪定的优点很多，但也有一定的副作用。近年来，一项关于13岁以下小儿的心脏电生理研究发现，右美托咪定能明显抑制窦房节功能，因此，右美托咪定应尽量避免在心室功能不全、缺乏心血管保护、低心率或者患有心室传导阻滞的患者中使用。另一项研究认为，年龄小、反复静脉推注是导致右美托咪定相关高血压的高危因素，因此建议右美托咪定不宜快速停药。另外，对于婴儿或者新生儿等特殊人群的临床应用还较少，其安全性和有效性还需要更多的临床研究来进一步证实，一些非常规的用法应当慎重。

6小结

综上所述，右美托咪定能够起到镇静、止痛、缓解焦虑、保护神经等效果，同时不会产生大量的副作用。由于其本身具备良好的镇静效应，因此在临床治疗和诊断过程中具有重大的应用价值。在小儿围术期的药物使用方面，其表现出良好的安全性。需要强调的是，右美托咪定还能够对人的神经系统进行保护，因此在小儿手术麻醉过程中能够有效保护大脑发育。与此同时，在对右美托咪定进行用药的过程中，需要谨慎选择剂量，并观察患者是否出现不良反应，及时调整用药方案。随着学者和医学人士对小儿右美托咪定基础药理及临床治疗研究的深入，在未来，该药可能在小儿临床医疗中产生巨大的作用和价值。

[参考文献]

[1]Mason KP，Lubisch NB，Robinson F，et al.Intramuscular dexmedetomidine sedation for pediatric MRI and CT[J].AJR Am J Roentgenol，2011，197（3）：720-725.

[2]Aksu R，Kumandas S，Akin A，et al.The comparison of the effects of dexmedetomidine and midazolam sedation on elelctroencephalography in pediatric patients with febrile convulsion[J].Paediatr Anaesth，2011，21（4）：373-378.

[3]Bergendahl H，Lonnqvist PA，Eksborg S.Clonidine：an alternative to benzodiazepines for premedication in children[J].Curr Opin Anaesthesiol，2005，18（6）：608-613.

[4]Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al.A comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia：a double-blinded randomized controlled trial[J].Anesth Analg，2008，106（6）：1715-1721.

[5]Talon MD，Woodson LC，Sherwood ER，et al.Intranasal dexmedetomidine premedication is comparable with midazolam in burn children undergoing reconstructive surgery[J].J Burn Care Res，2009，30（4）：599-605.

[6]Saadawy I，Boker A，Elshahawy MA，et al.Effect of dexmedetomidine on the characteristics of bupivacaine in a caudal block in pediatrics[J].Acta Anaesthesiol Scand，2009， 53（2）：251-256.

[7]Kohli U，Muszkat M，Sofowora GG，et al.Effects of variation in the human alpha-2A and alpha-2C adrenoceptor genes on cognitive tasks and pain perception[J].Eur J Pain，2010， 14（2）： 154-159.

[8]Pestieau SR，QueZado ZM，Johnson YJ，et al.High-dose dexmedetomidine increases the opioid-free interval and decreases opioid requirement after tonsillectomy in children[J].Can J Anaesth，2011，58（6）：540-550.

[9]Olutoye O，Kim T，Giannoni C，et al.Dexmedetomidine as an analgesic for pediatric tonsillectomy and adenoidectomy[J].Pediatr Anesth，2007，17（10）：1007-1008.

[10]Yuen VM.Dexmedetomidine：perioperative applications in children[J].Pediatr Anesth，2010，20（3）：256-264.

[11]Yildiz M，Tavlan A，Tuncer S，et al.Efect1of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation：perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements[J].Drugs Res Dev，2006，7（1）：43.

[12]Tsai CJ.A comparison of the effectiveness of dexmedetomidine versus propofol target-controled infusion for sedation during fibreoptic nasotracheal intubation[J].Anaesthesia，2010，65（3）：254.

[13]Guo H，Takahashi S.The effects of dexmedetomidine on left ventricular function during hypoxia and reoxygenation in isolated rat hearts[J].Anesth Aualg，2005，100（3）：629.

[14]Snapir A，Posti J，Kentala E，et al.Efects of low and high plasma concentrations of dexmedetomidine on myocardial perfusion and cardiac function in healthy male subjects[J].Anesthesiology，2006，105（5）：902.

[15]Wilder RT，Flick RP，Sprung J，et al.Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a populationbased birth cohort[J].Anesthesiology，2009，110（4）：796-804.

[16]Kakinohana M，Oshiro M，Saikawa S，et al.Intravenous infusion of dexmedetomidine can prevent the degeneration of spinal ventral neurons induced by intrathecal morphine after a noninjurious interval of spinal cordischemia in rats[J].Anesth Analg ，2007，105（4），1086-1093.

[17]Turgut N，Turkmen A，Gokkaya S，et al.Dexmedetomidine-based versus fentanyl-based total intravenous anesthesia for lumbar laminectomy[J].Minerva Anestesiol，2008，74（9）：469.

[18]Turgut N，Turkmen A，Ali A，et al.Remifentanil1-pmpofol vs demedetomidine anesthesia for surpatentorial craniotomy[J].Middle East J Anaesthesiol，2009，20（1）：63.

[19]Bekker A，Sturaitis M，Bloom M，et al.The effect of dexmedetomidine on perioperative hemodynamics in patients undergoing craniotomy[J].Anesth Analg，2008，107（4）：1340.

[20]Donfas AG，Lin CM，Suleman MI，et al.dexmedetomidine and meperidine additively reduce the shivering threshold in humans[J].Stroke，2003，34（5）：1218.

[21]Mizrak A，Erbagci I，Arici T，et al.Dexmedetomidine use during strabismus surgery in agitated children[J].Med Princ Pract，2011，20（5）：427-432.

[22]Ozcengiz D，Gunes Y，Ozmete O.Oral melatonin，dexmedetomidine，and midazolam for prevention of postoperative agitation in children[J].J Anesth，2011，25（2）：184-188.

[23]Isik B，Arslan M，Tunga AD，et al.Dexmedetomidine decreases emergence agitation in pediatric patients after sevoflurane anesthesia without surgery[J].Pediatr Anesth，2006，16（7）：748-753.

[24]Saadawy I，Boker A，Elshahawy MA，et al.Effect of dexmedetomidine on the charcteristics of bupivacaine in a caudal block in pediatrics[J].Acta Anaesthesiol Scand，2009， 53（2）：251-256.

[25]Sasaki T，Nemoto S，Ozawa H，et al.Planned sedation with dexmedetomidine hydrochloride after pediatriccardiac surgery；an institutional experience[J].Kyobu Geka，2009， 62（2）：101-105.

[26]Schulte-Uentrop L，Goepfert MS.Anaesthesia orsedation for MRI in children[J].Curr Opin Anaesthesiol，2010，23（4）：513-517.

[27]Chrysostomou C，Komarlu R，Lichtenstein S，et al.Electrocardiographic effects of dexmedetomidine inpatients with congenital heart disease[J].Intensive Care Med，2010，36（5）：836-842.

[28]Ray T，Tabias JD.Dexmedetomidine for sedation during electroencephal-ographic analysisin children with autism，pervasive developmental disorders，and seizure disorders[J]. J Clin Anesth，2008，20（5）：364-368.

[29]Bernard PA，McCabe T，Bayliff S，et al.Successful treatment of ifosfamide neurotoxicity with dexmedetomidine[J].J Oncol Pharm Pract，2010，16（4）：262-265.

[30]Oschman A，McCabe T，Kuhn RJ.Dexmedetomidine for opioid and benzodiazepine withdrawal in pediatric patients[J].Am J Health Syst Pharm，2011，68（13）：1233-1238.

[31]Parent BA，Munoz R，Shiderly D，et al.Use of dexmedetomidine in sustained ventyicular tachycardia[J].Anaesth Intensive Care，2010，38（4）：781.

（收稿日期：2016-08-23 本文編辑：祁海文）