扩大的血管周围间隙与血管性痴呆的关系

孙沄　莫信　曾琼莉　汤小俐　黄海彬

【摘要】 目的：探讨扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）與血管性痴呆（vascular dementia，VD）之间的关系。方法：计数VD患者与正常对照组头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）不同部位EPVS数目，对EPVS与VD的相关性进行统计学分析，评估EPVS与VD之间的相关性。结果：90例VD患者中EPVS个数551个，EPVS更多分布于基底节区（232个）、大脑半球（140个）及脑干（79个）；正常对照组90例中EPVS个数59个（基底节区14个、大脑半球11个及脑干9个）。EPVS分级以1分最多见。EPVS分级越高，蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）分值越低（P<0.05）。不同部位EPVS与MoCA分值之间的关系，差异均有统计学意义（P<0.05）。皮层下EPVS数目较多的MoCA分值更低，导致患者出现更严重的认知功能下降。结论：EPVS与VD密切相关，提示EPVS是血管性痴呆的重要标志之一。

【关键词】 扩大的血管周围间隙； 血管性痴呆； 核磁共振技术； 蒙特利尔认知评估量表； 危险因素

Relationship Between Enlarged Perivascular Spaces and Vascular Dementia/SUN Yun，MO Xin，ZENG Qiong-li，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：063-067

【Abstract】 Objective：To explore the correlation between enlarged perivascular spaces （EPVS） and vascular dementia （VD）.Method：The EPVS numbers in the different positions of the head of VD patients and the normal control group were counted based on the magnetic resonance imaging（MRI），and the statistic analysis was carried out to evaluate the correlation between EPVS and VD.Result：In 90 VD patients，the total number of EPVS was 551.The EPVS mainly occurred in basal ganglia region（n=232），cerebral hemispheres（n=140） and brainstem（n=79）.The number of EPVS was 59（14 in the basal ganglia region，11 in cerebral hemispheres and 9 in brainstem，et al）.Rank 1 was the most common in EPVS rating.The higher ranking of EPVS，the lower score of MOCA（P<0.05）.The variation of the relationship between EPVS of different positions and MOCA score，there was statistically significant（P<0.05）.The more subcortical EPVS resulted in the lower MOCA score，the severer cognitive decline.Conclusion：EPVS correlates closely with VD，meaning that EPVS is one of the important indicator of VD.

【Key words】 Enlarged perivascular spaces； Vascular dementia； Magnetic resonance imaging； Montreal cognitive assessment； Risk factor

First-authors address：Shenzhen Hospital of The Second Xiangya Hospital of Central South University（Shenzhen Shekou Peoples Hospital），Shenzhen 518067，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.016

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是老年性痴呆中最为常见的疾病之一，主要表现为一组由脑血管疾病引起的智能及认知功能障碍综合征。与其他类型的认知功能障碍不同，血管性痴呆能够早期预防，甚至认知功能下降的情况可以得到改善[1]，其可防、可控性具有极大的现实意义，是目前科研探索的热门方向。

血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）并不是一个全新的概念，它最先由德国病理学家鲁道夫魏尔啸（Rudolf Virchow）和法国生物学和组织学家菲利普罗宾查尔斯（Charles Philippe Robin）发现，故又名V-R间隙（Virchow-Robin Spaces，VRS）[2]，也被称为血管周围的淋巴间隙，其生理意义是作为脑组织间液排出的一个主要通道。随着核磁共振技术的日益普及和改善，VRS逐渐被神经科医生认识、关注，开始探讨其病理生理机制及其与多种脑血管疾病之间的关系，但基层医院医生尚未对此深入认识。扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）是1843年Durant-Fardel提出的概念，指VRS直径>2 mm[3]。EPVS与血管性痴呆之间的关系尚不明确，相关的研究较少。本研究探讨EPVS与VD之间的关系，希望为早期发现VD提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月-12月中南大學湘雅二医院及中南大学湘雅二医院深圳医院（深圳市蛇口人民医院）神经内科门诊及住院明确VD诊断的患者90例，年龄47～89岁，平均（66.37±10.52）岁；其中男55例，女35例；合并高血压病76例，糖尿病32例，冠心病38例，脑血管病病史43例。本研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。全部研究对象由两位受过专业培训的神经内科医师在24 h内对其进行评估[4]。神经系统检查及头颅MRI无器质性疾病诊断的90例门诊及住院患者作为对照。两组患者年龄、性别、受教育程度、并发疾病（高血压、糖尿病、冠心病）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 诊断方法

1.2.1 VD诊断 依据研究对象的病史、神经系统检查和神经心理测验分值完成诊断，包括三个环节[5]：（1）首先要确定是否痴呆；（2）再确定脑血管病特别是中风是否存在；（3）最后确定痴呆是否与脑血管病有关。诊断标准如下：痴呆诊断根据美国精神障碍诊断和统计手册第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-IV）标准[6]；血管性痴呆诊断根据1993年发布的美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS/AIREN）标准[7]。选用中文版蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）对其进行评分[8]，在7个方面评估认知功能：视觉空间和执行功能（EF）、命名（NAM）、记忆（MEM，包括瞬时记忆及近记忆）、注意（ATT）、语言功能（LANG，包括复述和流利）、抽象概括（ABS）及定向力（ORT）。满分30分，总分低于26分（不到12年的教育，加1分校正偏差教育水平），为认知功能障碍组（MCI组），非认知功能障碍组得分≥26分（NMCI 组）。测试均一次完成。

1.2.2 EPVS诊断 EPVS在MRI上表现为边界清楚的圆形、卵圆形或线状、管状结构，与穿支血管走行一致，在T1WI、T2WI和FLAIR序列上与脑脊液信号相同（T1WI为低信号，T2WI为高信号，FLAIR序列为低信号），无对比剂增强效应和占位效应[9]，并排除肿瘤及腔隙性梗死在内的其他病灶。EPVS直径一般3 mm左右，有研究最大见15 mm。EVRS常分布于在3个特征性区域：基底节区（I型）、大脑半球（Ⅱ型）和脑干（Ⅲ型）。按照EPVS的部位和MRI信号特性可与多种病变鉴别[10]。

1.2.3 头颅MRI检查 两组均采用飞利浦3.0T超导型磁共振扫描仪检查（8通道SENSE头线圈），轴位常规T1WI、T2WI、FLAIR扫描，T1WI（TR 450 ms，TE 15 ms），T2WI（TR/TE=4050/105 ms），FLAIR（TR 7000 ms，TE 120 ms，IR 2000 ms），

FOV 190 mm×230 mm，矩阵240×320，层厚

5.0 mm，层间距0.5 mm。分别建立轴位、冠状位和矢状位图像[11]，观察内容包括病灶信号、数量、位置、大小、形态、是否伴发其他病灶、病灶有无占位效应、周围有无水肿等。由两位影像科医师共同阅片明确诊断，诊断存在分歧的病例予以剔除。

1.3 统计学处理 使用SPSS 22.0统计软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，对危险因素进行Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 典型部位EPVS图示 典型部位EPVS图示，见图1。

2.2 两组患者EPVS分布情况 VD组共计EPVS 551个，而对照组EPVS 59个。统计显示基底节区分布最多，提示基底节区EPVS临床意义更显著；且VD组90例均有直径<2 mm的血管周围间隙。见表2。

2.3 EPVS分级与VD的关系 按照Maclullich方法[12]将EPVS分为5分：0分为无EPVS；1分为≤10个EPVS；2分为11～20个EPVS；3分为21～40个EPVS；4分为≥41个EPVS。见表3。VD组患者中，67例（74.44%）的EPVS小于等于10个，明显多于其他分级。

2.4 VD组EPVS分级与痴呆严重度的关系 EPVS分级越高，MOCA分值越低，患者痴呆症状越严重，见表4。

2.5 VD组EPVS分布与痴呆严重度的关系 半卵圆中心及皮质下的MoCA均值与其他3个部位的均值的检验P值均接近于0，认为半卵圆中心及皮质下的MoCA均值与其他3个部位比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其他3个部位的两两检验则显示差异无统计学意义（P>0.05），MoCA均值在这3个部位间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

随着中国老龄化社会的快速发展，痴呆已不仅仅是医学问题，由痴呆造成的社会和经济问题日益严重。因此加快痴呆的流行病学和病理生理机制研究以及相应治疗药物的研发势在必行。VD是老年期痴呆的一种常见类型，是老年认知功能障碍的主要病因之一[12]，以显著的记忆障碍和其他认知功能损害为主要表现，并可伴有精神症状和行为异常。曲艳吉等[13]报道，1980-2011年中国社区55岁以上的人群中VD患病率、发病率和死亡率的合并值分别为0.8%、0.27/100人·年和14.6/100人·年。不同于绝大多数痴呆类型尚无治愈或预防方法的情况，现代医学界普遍认为VD可以早防、早治。因此，努力明确VD发病的危险因素并进行积极干预，是目前国内外痴呆研究领域的一个热点问题。

血管周围间隙的概念已经提出了近200年，但其作用机制尚不明确，许多假设存在，如先天性异常，异常血管变性，感染，炎症，脱髓鞘等，均无法被认定或被否定。目前的理论仍认为，VRS是与软脑膜下腔相连的，是由软脑膜随穿通动脉和流出静脉进出脑实质延续而成[14]。1843年Durant-Fardel提出VRS扩大的理念，当时认为是囊性的扩张。由于EPVS极少造成脑实质损害，临床无直接症状表现，既往常被认为是良性或正常变异而被忽视，一直无法引起重视，直到近年磁共振技术突飞猛进的发展，EPVS的相关研究才再次被关注。尽管EPVS的发病机制目前尚不明确，但已有一些学者通过研究，发现基底节EPVS与年龄、高血压、无症状的腔隙性梗死灶及白质病变有关，认为它是小血管病病理学改变的另外一种表现形式[15]。Maclullich等[16]对97名65～70岁的健康男性进行了MRI研究，发现VRS扩大的数量增多与认知功能下降有关，特别是非文字推理和视觉空间能力，考虑是EPVS破坏了基底节区、半卵圆中心等部位中与认知功能相关的神经纤维所致。近来Zhu等[17]对1818名没有中风和痴呆的老年人进行三维高分辨MRI检查，发现EPVS与痴呆的危险性增加有关。上述国外研究所提，均指向EPVS与痴呆的关系，并积极推理其可能的发病机制：（1）动脉的节段性坏死性脉管炎；（2）不明原因的动脉壁通透性的改变；（3）脑脊液循环受阻；（4）脑萎缩（拉空效应）和血管迂曲（老年脑）；（5）VRS纤维化和闭塞及由此产生的流体流动阻力增加等[18]。多种假说均指向其与脑小血管病变、腔隙性脑梗死等有一定的联系[19]。因此，目前还不清楚EPVS是否是脑小血管病变的指标之一，还是仅代表对炎症、老年等血管或其他危险因素的反映。本研究结果与上述国外研究类似，均提示EPVS与VD密切相关，或可作为血管性痴呆的重要标志之一。

另外本研究结果显示，EPVS的部位与VD有明显的相关性，推测其原因可能是：大脑皮层负责理解、记忆、计算等高级神经活动，额叶和颞叶与认知情感反应和学习能力有关，故而皮层及皮层下EPVS增多更易导致认知功能障碍。进一步的研究可致力于VD的所有影像学标志及评估尽可能的危险因素，甚至于EPVS成分及其基因水平的检测，可能需要分析大量的患者资料。

参考文献

[1]中国防治认知功能障碍专家共识专家组.中国防治认知功能障碍专家共识[J].中华内科杂志，2006，45（2）：171-173.

[2] Pearce J M S.Rudolf Ludwig Karl Virchow（1821-1902）[J].Neurol，2002，249（4）：492-493.

[3] Mathias J，Koessler L，Brissart H，et al.Giant cystic widening of Vichow-Robin space：an anatomo functional study[J].AJNR，2007，28（8）：1523-1525.

[4]石偉纲，薛文俊.53例青年脑梗死认知功能的研究[J].中国医学创新，2013，10（2）：30-32.

[5]田金州.中国痴呆诊疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2012.

[6] American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， ed 4[M].Washington：American Psychiatric Association，1994：143-147.

[7] Román G C，Tatemichi T K，Erkinjuntti T，et al.Vascular dementia：diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology，1993，43（2）：250-260.

[8] Nasreddine Z S，Phillips N A，Bedirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA；a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005，53（4）：695-699.

[9] Doubal F N，MacLullich A M，Ferguson K J，et al.Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease[J].Stroke，2010，41（3）：450-454.

[10]孙沄，莫信，曾琼莉，等.血管周围间隙与腔隙性脑梗死的鉴别[J].中国医学创新，2016，13（8）：68-71.

[11]张振勇.磁共振类PET成像技术的临床应用研究[J].中国医学创新，2012，9（7）：89-90.

[12] Kalaria R N，Maestre G E，Arizaga R，et al.Alzheimers disease and vascular dementia in developing countries：prevalence，management and risk factors[J].Lancet Neurol，2008，7（9）：812-826.

[13]曲艳吉，卓琳，王华丽，等.1980-2011年中国社区55岁及以上人群中血管性痴呆流行病学的Meta分析[J].中国卒中杂志，2013，7（8）：533-543.

[14]倪健强，蔡秀英，戴颖钰，等.基底节区血管周围间隙扩大与非血管性认知障碍的关系[J].临床神经病学杂志，2015，28（1）：9-11.

[15] Rouhl R P，van Oostenbrugge R J，Knottnerus I L，et al.

Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity[J].Neurol，2008，255（5）：692-696.

[16] Maclullich A M，Wardlaw J M，Ferguson K J，et al.Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（11）：1519-1523.

[17] Zhu Y C，Dufouil C，Soumaré A，et al.High degree of dilated Virchow -Robin spaces on MRI is associated with increased risk of dementia[J].J Alzheimers Dis，2010，22（2）：663-672.

[18] Kwee R M，Kwee T C.Virchow-Robin spaces at MR imaging[J].Radio Graphics，2007，27（4）：1071-1086.

[19]张九梅.缺血性脑卒中后痴呆危险因素分析[J].中国医学创新，2012，9（11）：155-156.

（收稿日期：2016-08-29） （本文编辑：程旭然）