氯吡格雷与替格瑞洛应用于急性心肌梗死介入治疗的对比研究

杨兆瑞　刘芳　傅艳　丁春平　宋敏青　幸志强　刘玉　王芳

【摘要】 目的：比較氯吡格雷与替格瑞洛应用于急性心肌梗死介入治疗的效果。方法：选取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者124例进行研究，将其按照随机数字表法分为氯吡格雷组与替格瑞洛组，每组62例。两组患者分别服用氯吡格雷和替格瑞洛，同时加服阿司匹林。术后对两组患者进行随访，评价并比较两种药物治疗急性心肌梗死PCI术后的临床效果以及安全性相关指标。结果：替格瑞洛组治疗后第1、3、6个月血小板聚集率及主要不良心脑血管事件（MACE）发生率均明显低于氯吡格雷组（P<0.05）；第6个月时替格瑞洛组血栓发生率明显低于氯吡格雷（P<0.05）；治疗后两组患者血肌酐、谷草转氨酶水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），替格瑞洛组患者呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷组（P<0.05）。结论：在进行心肌梗死患者的介入治疗中，替格瑞洛能够更快地产生更为强大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE发生的风险，同时不增加出血风险，具有较高的安全性。

【关键词】 替格瑞洛； 氯吡格雷； 急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗

Comparative Study of the Therapeutic Effect of Clopidogrel and Ticagrelor in Interventional Therapy for Acute Myocardial Infarction/YANG Zhao-rui，LIU Fang，FU Yan，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：071-074

【Abstract】 Objective：To compare the therapeutic effect of Clopidogrel and Ticagrelor in acute myocardial infarction interventional therapy.Method：A total of 124 cases patients admitted to PCI from March 2014 to September 2015 due to acute myocardial infarction were selected and randomly divided into Clopidogrel group and Ticagrelor group，62 cases in each group.Two groups of patients were taking Clopidogrel and Ticagrelor，plus Aspirin.After the operation，two groups of patients were followed up to evaluate and compare the clinical efficacy and safety of two drugs in the treatment of acute myocardial infarction after PCI.Result：Platelet aggregation rate and major adverse cardiovascular events（MACE） of Ticagrelor group were significantly lower than those of Clopidogrel group at the first month，third months，sixth months after treatment（P<0.05）.Thrombosis rate of Ticagrelor group was significantly lower than that of Clopidogrel group at the sixth months after treatment （P<0.05）.After treatment，serum creatinine and aspartate aminotransferase levels of two groups had no significant difference（P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of bleeding of two groups（P>0.05）.Dyspnea incidence of Ticagrelor group was significantly higher than that of Clopidogrel group（P<0.05）.Conclusion：In the treatment of myocardial infarction，Ticagrelor can quickly produce more powerful inhibition of platelet aggregation，can reduce the risk of MACE，but does not increase the difficulty in bleeding.It has a high security，is worthy of clinical application.

【Key words】 Ticagrelor； Clopidogrel； Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.018

急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧导致的心肌坏死，患者多表现出剧烈且持续的胸骨后疼痛，休息和硝酸脂类药物不能完全缓解，可并发休克、心律失常、心力衰竭等，会危及生命[1]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是改善心肌血流灌注的有效方法之一，无论是非ST段抬高性心肌梗死高危患者还是急性ST段抬高型患者，均提倡应尽早介入治疗以尽可能挽救濒死心肌，降低患者急性期的死亡风险，积极改善长期预后[2]。虽然PCI治疗急性心肌梗死效果好且成功率高，但术后心血管事件的发生率也相对较高[3]。临床上用于PCI患者术后抗血小板的治疗主要为阿司匹林和氯吡格雷联合应用[4]。但有研究指出，与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板的作用更为迅速且强大[5]。但有关两种药物疗效和安全性的比较仍较为缺乏。本研究则主要是对氯吡格雷与替格瑞洛应用于急性心肌梗死介入治疗的效果进行探讨和分析，从而为其临床应用提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受PCI术治疗的患者124例进行研究，将其按照随机数字表法分为氯吡格雷组与替格瑞洛组，每组62例。其中氯吡格雷组，男41例，女21例；年龄50～78岁，平均（62.7±10.2）岁；植入支架1～2个，平均（1.9±0.6）个；心肌梗死发病至住院时间为（5.6±2.1）h；合并糖尿病24例，高血压35例，高脂血症17例。替格瑞洛组，男

44例，女18例；年龄50～78岁，平均（64.3±9.7）岁；植入支架1～2个，平均（2.1±0.4）个；心肌梗死发病至住院时间为（6.1±2.3）h；合并糖尿病26例，高血压33例，高脂血症20例。两组患者年龄、性别、合并疾病类型、植入支架个数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。此次研究获得本院医学伦理会研究同意，患者签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18周岁；（2）心肌缺血症状持续时间在0.5 h以上，且应用硝酸甘油无法缓解；（3）符合急性心肌梗死诊断标准，且行急诊PCI并植入支架者；（4）肌钙蛋白升高或升高后降低，至少有1次超过参考值上限；（5）发病12 h内可达到医院就诊者。排除标准：（1）对替格瑞洛或氯吡格雷使用有禁忌证者；（2）既往有心肌梗死病史者；（3）严重肝功能损害且需要透析者；（4）凝血功能异常者；（5）出血体质者，有出血倾向者，既往有活动性出血、脑出血史者，患有血液系统疾病者；（6）贫血者；（7）患有严重基础疾病，且预计生存时间在1年以下者。

1.3 方法

1.3.1 氯吡格雷组 患者PCI术前常规口服300 mg阿司匹林+负荷剂量为600 mg的氯吡格雷（商品名：波立维，Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20130083，75 mg/片），手术前即刻静脉推注肝素100 U/kg，术后服用100 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷，1次/d。

1.3.2 替格瑞洛组 患者PCI术前常规口服300 mg阿司匹林+180 mg替格瑞洛（商品名：倍林达，AstraZeneca AB，国药准字J20130020，90 mg/片），手术前即刻静脉推注肝素100 U/kg，术后服用100 mg阿司匹林，1次/d ，以及氯吡格雷，90 mg/次，2次/d。治疗时间为1年。

1.4 观察指标 治疗效果指标：药物治疗后第1、3、6个月时观察两组患者的主要心血管不良事件发生率，包括心源性死亡、再发心肌梗死以及缺血性脑卒中；安全性指标：出血发生率、呼吸困难发生率，检测患者血常规、ADP诱导的血小板聚集率、肝肾功能；第6个月时行冠状动脉造影术评价靶血管支架内情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对本研究观察记录所得的所有数据资料进行统计学处理，计量资料用（x±s）表示，对符合正态分布和齐方差的样本的比较进行两独立样本t检验，对不符合正态分布的计量资料的两独立样本比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用频数和百分率表示，组间比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较 替格瑞洛组患者治疗后第3个月和第6个月MACE累计发生率明显低于氯吡格雷组，治疗第6个月时其支架内血栓发生率明显低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义（P<0.05）。兩组患者治疗后第1、3、6个月MACE发生率以及治疗第6个月时支架内血栓再形成情况比较，见表1。

2.2 两组血常规指标变化比较 替格瑞洛组治疗后第1、3、6个月的血小板计数均明显高于氯吡格雷组（P<0.05）；两组其他血常规指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗前及治疗后第1、3、6个月的血小板计数、血小板平均体积、粒细胞计数和血细胞比容等血常规指标变化情况比较，见表2。

2.3 两组治疗前后肝功能比较 两组治疗前后血肌酐、谷草转氨酶（AST）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后肝功能相关指标比较，见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组患者随访的6个月内发生的主要不良反应包括胃肠道反应、出血和呼吸困难，其中氯吡格雷组胃肠道反应发生率为24.19%（15/62），出血事件发生率为4.84%（3/62），呼吸困难发生率为3.23%（2/62）；替格瑞洛组分别为17.74%（11/62）、6.45%（4/62）和8.06%（5/62）。两组出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），替格瑞洛组患者呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷组（P<0.05）。两组患者不良反应均较为轻微，可自行缓解。

3 讨论

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧而引起的心肌坏死。在冠状动脉粥样硬化狭窄的基础上，患者由于受到某些因素的刺激，导致冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集形成血栓，导致冠状动脉管腔突然被阻塞，并进一步导致心肌缺血坏死[6-7]。因此，血小板的大量激活是其发生的关键[8]。再灌注治疗是AMI最主要的治疗措施。发病12 h内开通闭塞的冠状动脉，恢复血流，可缩小心肌梗死的面积，降低患者的死亡风险[9]。急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是AMI患者再灌注治疗的一种重要的方式，其具有治疗成功率高、复发率低、出血风险低以及死亡率低和预后良好等优势，被广泛应用于AMI患者的救治中，对于挽救患者生命、长期改善预后具有重要价值[10]。但PCI术后心源性死亡、再发心肌梗死和再狭窄的发生率仍然较高[11]。因此，抗血小板治疗对心肌梗死患者而言必不可少[12]。

目前臨床上用于AMI患者PCI术后抗血小板治疗的标准方法是氯吡格雷与阿司匹林联合应用[13]。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可选择性且不可逆地抑制腺苷二磷酸（ADP）和血小板受体的结合；抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的拒接；同时还可以对由非ADP导致的血小板聚集产生抑制作用[14]。大量临床研究已经证实氯吡格雷与阿司匹林联合应用能够明显降低心血管事件的发生率和患者的死亡率，长期改善患者预后。同时该种治疗方式也已经成为治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的金标准[15-16]。但越来越多的临床实践证明，即使按照规定服用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍有可能发生心肌梗死、卒中、猝死等事件，其原因为可能是该部分患者存在氯吡格雷抵抗的现象，导致其治疗效果受到限制[17]。因此，寻找更为有效的抗血小板治疗药物已经成为新的临床研究热点。

替格瑞洛的商品名为倍林达，也是一种血小板聚集剂。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）抗血小板药物，其进入人体后无须经肝脏代谢激活即可直接与P2Y12ADP受体可逆性结合，以抑制由ADP介导的血小板活化和聚集[18-19]。该药物与氯吡格雷的作用机制相似，但不同的是替格瑞洛与ADP受体的结合具有可逆性，无构象的变化和信号传递，停药后患者血液中的血小板也会快速恢复。替格瑞洛的血小板聚集抑制作用已经得到多项研究的证实，其治疗效果明显由于氯吡格雷，尤其是在近两年，国内和欧洲的指南已经将其位列在氯吡格雷之前，作为一线推荐药物应用[20]。本研究结果显示：替格瑞洛组治疗后第1、3、6个月时血小板聚集率及MACE发生率均明显低于氯吡格雷组（P<0.05）；第6个月时替格瑞洛组血栓发生率明显低于氯吡格雷（P<0.05）；治疗后两组患者血肌酐及谷草转氨酶（AST）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），替格瑞洛组患者呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷组（P<0.05）。提示在每日应用阿司匹林的条件下，替格瑞洛应用于AMI介入治疗的效果更为明显。

综上所述，在进行心肌梗死患者的介入治疗中，替格瑞洛能够更快地产生更为强大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE发生的风险，同时不增加呼吸困难以及出血等不良反应的发生，具有较高的安全性。

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（收稿日期：2016-11-07） （本文编辑：程旭然）