Hp感染与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展

朱蓓蓓，周鸿科，柏晓芬，刘耀，李伟鹏

(暨南大学附属第一医院消化内科，广东广州510630)

Hp感染与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展

朱蓓蓓，周鸿科，柏晓芬，刘耀，李伟鹏

(暨南大学附属第一医院消化内科，广东广州510630)

幽门螺杆菌(Helicobacter pyiori，Hp)是许多胃肠道疾病如慢性胃炎、消化性溃疡等的重要致病因子，Hp感染可能与胃肠外疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关，其机制可能通过影响氧化应激、免疫交叉反应调节血脂水平和胰岛素抵抗而参与NAFLD发生发展。本文对HP感染与NAFLD的相关性进行综述，为认识Hp感染与NAFLD易感因素的关系及治疗提供新思路。

幽门螺杆菌；非酒精性脂肪性肝病；胰岛素抵抗

随着人们生活水平的不断提高，机体肥胖、糖尿病等代谢紊乱综合征的发病率急速上升，随即非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的罹患率也呈逐年升高趋势。NAFLD可从肝脏单纯性脂肪变性逐步发展为严重的肝脏疾患乃至恶性肿瘤，成为影响人类健康的一大威胁，但其具体的发病机制尚未完全阐明。近年来，幽门螺杆菌(Hp)感染与NAFLD发生发展的关系备受研究者的关注，成为探索NAFLD发病机制的一个方向。

1 Hp与NAFLD

Hp是一种螺旋形革兰氏阴性杆菌，主要定植于胃黏膜上皮细胞，是诸多胃肠道疾病的重要致病因子，如慢性胃炎、消化性溃疡等，与胃癌及胃黏膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤的发生密切相关[1]。近年来一些研究表明，Hp感染可能参与代谢综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病、缺血性脑卒中、胰腺疾病、慢性肝病、特发性血小板紫癜(ITP)、自身免疫性疾病等多种胃肠外疾病的发生[2-4]，其机制可能是HP感染参与了氧化应激、内皮功能紊乱、IR、调节血脂水平和糖耐量异常、血液高凝状态、血小板聚集、免疫交叉反应的病理过程[5]。

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver Disease，NAFLD)以影像学或组织学形式出现：肝细胞脂肪变性，伴随肝细胞损伤(气球样变性)和炎症为特征，并且需排除酒精性肝病(ALD)等其他肝病。NAFLD与肥胖、糖尿病、血脂紊乱以及高血压有关，并且被认为是代谢综合征的肝脏表现。进一步被区分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[6]。NAFLD的发病机制至今并没有完全明确，目前被广泛接受的是“二次打击”学说。非酒精性脂肪性肝病的“初次打击”是指肝细胞内三酰甘油沉积，主要由胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)引起。IR导致组织对血糖的利用不足，以非糖物质的代谢来供给能量，这种代谢方式使肝内蓄积大量的游离脂肪酸含量，导致肝细胞变性，提高了对内、外源性损害的敏感性[7]。“二次打击”是在“初次打击”的基础上，由炎症因子、氧化应激反应、脂肪因子共同作用导致。高水平的游离脂肪酸可损伤线粒体从而导致肝细胞的损伤,因氧化应激反应的存在，I型和IV胶原蛋白沉积于细胞内，导致肝纤维化。其次，高水平的游离脂肪酸还可以促进肝内糖异生，升高血糖，而此时胰岛素受过多的游离脂肪酸的抑制作用，不能有效的降低血糖水平，进一步加重IR，因此IR贯穿NAFLD发病的始末[8-9]。除“初次打击”和“二次打击”之外，NAFLD的演变也与线粒体功能障碍、肝细胞铁沉积和内质网应激以及肠道菌群紊乱和肠源性内毒素血症等有密切联系[10]。

2 HP感染与NAFLD的关系

目前众多研究表明，Hp感染与NAFLD密切相关，Stergios等[11]通过对28例NAFLD患者与25名健康者对照研究，发现NAFLD患者Hp感染率、胰岛素水平、IR程度及TNF-α较对照组明显高，但将NAFLD患者分成NAFL、NASH两个亚组后，两组间脂肪变性、炎症程度以及纤维化阶段并没有明显差异，由于样本量的限制并没有对HP促进NAFLD的发展做进一步研究。Moon等[12]通过动物实验证实了上述问题，该实验发现Hp促进肝纤维化的进展，通过进一步实验证明在肝星状细胞内增加TGF-β1促炎信号通路，可加速肝纤维化，Hp可能通过破坏肝细胞增殖和凋亡的平衡而增加TGF-β1介导的肝癌的风险[13]。Doğan等[14]设计了一项随机对照实验发现脂肪肝患者HP感染率更高，HP阳性患者脂肪变性也更严重。我国徐晖等[15]也支持此观点，Hp的感染率与NAFLD的严重程度呈正相关。黄可庆等[16]通过对90例NAFLD伴Hp感染患者随机分组，观察组加用Hp根除治疗，通过对照发现治疗组与对照组肝功能集血脂水平均有所下降，丙氨酸基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平实验组较对照组下降更明显，可认为根除Hp有利于降低血脂水平。该结论还需要多中心、大样本的研究来进一步证实。

Hp感染对NAFLD发病、改善肝功能指标、血糖及血脂水平的关系仍有争议。郭晓燕等[17]认为Hp感染可能对其无明显影响。Park等[18]通过对比进行根除Hp治疗和拒绝根除Hp的消化性溃疡患者治疗前后代谢指标等，发现两组间炎性指标、血脂血糖、胰岛素抵抗变化差异无统计学意义。Dogan等[19]的观点则与之相悖，其通过对370例血糖正常的Hp感染患者根除HP治疗后对比胰岛素抵抗及糖化血红蛋白的变化，发现空腹血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗较治疗前好转，尤其是BMI≥25的患者。董九龙等[20]选取NAFLD伴Hp感染的140例患者随机分为观察组和对照组，均以二甲双胍联合多烯磷脂酰胆碱胶囊，观察组联合Hp根除治疗，结果显示肝功能、血脂均有所下降，观察组下降更显著(均P˂0.05)。在Ando等[21]的前瞻性研究中发现根除Hp治疗可增加循环脂联素水平，脂联素是脂源性激素，与IR和NASH的发病机理有关，非酒精性脂肪肝患者血清脂联素水平低可能提示肝纤维化的进展。另有研究从NAFLD患者的病理组织学方面入手，证实Hp感染的NAFLD患者更容易发生肝细胞气球样变，根除Hp治疗有可能阻断单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎进展。

3 HP致NAFLD的可能机制

Aydemir等[23]首次提出Hp感染与IR有关，Hp可能介导慢性炎症影响胰岛素调节的激素水平而增强胰岛素抵抗。国内外越来越多的研究证明Hp感染与IR明显相关，Vafaeimanesh等[24]以211例糖尿病患者为对象，研究Hp感染率及其与胰岛素抵抗的关系，发现糖尿病合并Hp阳性患者中血清胰岛素及胰岛素抵抗指数明显升高。Polyzos等[25]通过一项系统分析显示NAFLD的发病机制可能与HP感染释放大量炎症反应和血管活性的物质、脂联素的降低、诱导慢性胃炎、降低胃促生长素水平及影响凋亡过程有关。胎球蛋白A可能是Hp相关IR生物过程中的调节环节，Manolakis等[26]发现Hp感染者与对照组相比胎球蛋白A、胰岛素和IR水平明显升高，胎球蛋白A与IR呈正相关。Ou等[27]也认为升高的胎球蛋白A在NAFLD及糖耐量受损中具有临床意义。胎球蛋白A作用于肝脏和骨骼肌内源性胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，特异性的抑制胰岛素依赖性胰岛素受体自身磷酸化，并进一步抑制胰岛素依赖的酪氨酸磷酸化胰岛素受体底物1(IRS-1)和胰岛素依赖的有丝分裂而影响胰岛素信号[28]。胎球蛋白A抑制肝细胞胰岛素信号，因而NAFLD患者肝脏胰岛素抵抗的一个重要原因是胎球蛋白A的高水平化[29]。但是也有相反的研究结果，在Kebapcilar的一项研究中，与对照组相比，Hp感染患者胎球蛋白A水平显著降低，经根除Hp治疗后胎球蛋白A显著增加[30]。虽然胎球蛋白A介导IR的机制尚无定论，它可能是一种新的指标来评估IR和MS及治疗IR相关疾病的靶标[29]。

Hp是强烈的促炎细胞因子诱导物，长期慢性感染引起炎症反应,刺激机体过度释放促炎细胞因子和血管活性的物质，如白介素(IL)-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等[31-32]。许多研究表明TNF-α能引起IR，TNF-α干扰胰岛素信号，从而有利于脂肪变性，并可能在NASH的发病机制中发挥促炎的作用，TNF-α可能是Hp感染相关的非酒精性脂肪肝中一个关键的调节物质[29]。

综上所述，Hp感染可能是NAFLD致病的重要因素，但由于相关研究样本量限制及其他受限因素，目前研究尚无一致定论。但据多项研究结果推论，HP感染参与NAFLD发病机制的多个病理过程，针对抗Hp感染治疗可成为临床逆转NAFLD的新靶向。

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Progress of correlative study between Hp infection and non-alcoholic fatty liver disease.

ZHU Bei-bei,ZHOU Hong-ke,BAI Xiao-fen,LIU Yao,LI Wei-peng.
Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou 510630,Guangdong,CHINA

Helicobacter pylori(Hp)is an important pathogenic factor of gastrointestinal diseases such as chronic gastritis,peptic ulcer and gastric cancer.Hp infection may be concerned with gastrointestinal diseases such as nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD),which may participate in the development of NAFLD by affecting oxidative stress, immune cross reaction,and regulating blood lipid levels,insulin resistance.This paper reviews the correlation between Hp infection and NAFLD,reveals the relationship between Hp and NAFLD and its risk factors,as well as provides new ideas about therapy of NAFLD.

Helicobacter pyiori(HP);Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD);Insulin resistance

R575.5

A

1003—6350（2017）11—1833—03

2016-06-23)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.037

周鸿科。E-mail：hongke23@163.com