中药对糖尿病周围神经病变中肿瘤坏死因子α的干预作用概述

孙莹 梁晓春

·综述·

中药对糖尿病周围神经病变中肿瘤坏死因子α的干预作用概述

孙莹 梁晓春

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)已成为糖尿病致死、致残的重要原因，研究发现肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在DPN的发生、发展中起到了负性作用，而中药可以通过抑制TNF-α起到改善周围神经传导速度，抑制周围神经损伤，缓解神经痛的作用。因此本文综述了近年来研究发现的TNF-α在DPN中的损伤作用及中药通过干预TNF-α起到的抑制DPN作用。

中药； 糖尿病周围神经病变； 肿瘤坏死因子

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病致死、致残的重要原因之一，随着病情的延长，超过半数的糖尿病患者受到DPN的困扰[1]。国内外研究证实，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)在DPN的发生、发展中起到了负性作用。中医中药在DPN的治疗中起到了良好的临床疗效，近年来研究表明中药可以通过抑制TNF-α起到提高神经传导速度、抑制糖尿病引起的周围神经损伤、缓解DPN引起的神经痛等临床症状的作用[2]。因此，本文综述了目前研究发现的中药对DPN中TNF-α的干预作用。

1 TNF-α在糖尿病周围神经病变中的作用

目前已发现DPN的发病机制与多元醇通路等多条信号通路失常相关，同时受氧化应激、炎性反应、脂代谢异常、血管缺陷、血管营养因子减少等影响。炎性反应过程中产生的炎性因子不但诱导DPN发生，还通过调控多条信号通路、参与氧化应激反应、加重血管缺陷等途径加重周围神经的损伤。TNF-α是一种参与全身炎症反应的细胞信号蛋白，不仅在血液中存在，还广泛存在于包括神经组织在内的多种组织中。Mu等[3]对14项临床研究的2650例病例进行Meta分析发现2型糖尿病患者中TNF-α明显升高，而DPN患者TNF-α水平明显高于无DPN的糖尿病患者，因此认为血清中高TNF-α可能是DPN发病的独立危险因素。

2 TNF-α对周围神经影响及中药对其干预作用

2.1 中药通过抑制TNF-α增加DPN神经传导速度

横断面研究表明，TNF-α与DPN引起的神经传导速度异常具有显著相关性，与无DPN的糖尿病患者相比，DPN糖尿病患者TNF-α明显升高，且TNF-α水平与DPN正中神经、尺神经、腓肠肌神经传导速度呈显著负相关[4]。

韦凌云等[5]随机将60例DPN患者分为治疗组和观察组，治疗组在与观察组同样使用甲钴胺的基础上静脉滴注丹参多酚盐，结果证明，丹参多酚盐可以抑制TNF-α等炎性因子的高表达，改善血管内皮功能，提高肢体神经运动传导速度、感觉传导速度，起到缓解DPN症状的作用。也有研究表明，在常规控制血糖、扩张血管、营养神经治疗基础上加用桂枝、附子、丹参、忍冬藤、生黄芪、乳香、没药等活血化瘀、通阳益气中药足浴，较常规治疗相比，可明显抑制TNF-α水平，提升神经传导速度[6]。

动物模型实验也同样证实中药可以通过抑制TNF-α起到改善神经传导速度。中药成方糖痹康主要由黄芪、女贞子、桂枝、赤芍、黄芩、黄连、水蛭等组成，在对STZ诱导的DPN大鼠进行观察中发现，经4周糖痹康灌胃后，与模型组相比，用药大鼠TNF-α等炎性因子明显降低，运动神经传导速度、感觉神经传导速度均显著提高[7]。由黄芪、鸡血藤、当归、葛根、生地黄、延胡索、威灵仙组成的中药芪归糖痛宁颗粒在STZ诱导的SD大鼠DPN模型中，可以通过抑制TNF-α起到增强神经传导速度、降低摆尾温度阈值的作用[8]。中药通络糖泰方主要由水蛭、白芥子、延胡索、玄参、黄连、地骨皮等组成，实验表明通络糖泰方可以通过抑制炎性反应、改善糖脂代谢起到改善DPN大鼠模型神经传导速度的作用[9]。

2.2 中药抑制TNF-α缓解DPN神经损伤的作用

研究表明，TNF-α可直接导致神经及髓鞘损伤。Ozay等[10]研究发现糖尿病DPN模型大鼠TNF-α表达增强，氧化应激指标明显上升，在髓鞘轴突数量没有显著减少的基础上，神经纤维的直径和髓鞘片的厚度、轴突直径和面积显著减少。还有学者认为，高糖诱导胰岛素原-骨髓源细胞分泌TNF-α，使TNF-α与背根神经融合，引起背根神经失活、凋亡，是DPN产生的关键环节[11-12]。高表达的TNF-α还可以刺激蛋白激酶C通路、加重己糖胺通路激活、刺激多元醇通路产生的醛糖还原酶生成，进一步造成周围神经损伤，同时因直接损伤小血管内皮减少神经营养因子分泌，从而加重周围神经损伤[13-15]。因此，抑制TNF-α可以起到防治DPN的作用。

Yang等[16]在高糖条件下诱导背根神经细胞，并用不同浓度肉桂醛干扰，通过MTT法检测细胞增殖活性、TUNEL法检测凋亡，结果发现肉桂醛可以抑制高糖条件下背根神经的失活，并呈剂量依赖性；进一步研究表明，肉桂醛可降低高糖诱导背根神经TNF-α等炎性因子mRNA及蛋白的表达。该实验表明肉桂醛可能通过影响TNF-α等炎性因子来抑制高糖诱导的周围神经损伤。

有学者利用STZ诱导DPN大鼠模型实验发现，中药成方糖痛方(由黄芪、川芎、桂枝、白芍、土鳖虫、莪术和细辛组成)可以减轻血管损伤，通过影响TNF-α等炎性因子表达改善周围神经的炎性细胞浸润、坏死、水肿和充血等病理损伤表现，且其作用呈剂量依赖性[17]。相同实验方法证实，由中药黄芪、当归、水蛭、川牛膝、玄参、赤芍、地骨皮、白芥子、蚕砂、冰片等组成的通络糖泰方可以使TNF-α、IL-6等炎性因子表达下调，同时降低血清髓鞘碱性蛋白表达，减少神经脱髓鞘改变，改善神经结构，提高坐骨神经传导速度，起到治疗DPN的作用，且治疗效果与剂量呈依赖性[18]。而相似实验证明中药温阳化瘀方(方由附子、干姜、淫羊藿、细辛、当归、红花、桃仁、川芎、牛膝、桂枝)也可以降低糖尿病大鼠TNF-α的表达，达到防治DPN的目的[19]。

2.3 中药通过抑制TNF-α对DPN神经痛的缓解作用

神经痛是困扰DPN患者的最大问题之一，严重影响患者生活质量，TNF-α在DPN神经痛中起到了不可忽视的作用。目前许多学者认为，除造成神经病理改变外，以TNF-α为首的炎性因子可能通过多种途径直接引起DPN神经痛[20]。

Ortmann等[21]在大鼠DPN模型中发现，背根神经、脊髓背角、坐骨神经、皮肤等处的TNF-α水平升高，机械痛阈值减低，热痛觉改变。进一步研究表明，TNF-α可直接激活神经的钠离子电压门控型通道17(Nav.17)引起神经损伤性疼痛[22]。此外，周围神经损伤时，TNF-α还可高表达募集巨噬细胞等吞噬受损髓鞘，形成华勒变性，引起神经痛[23-25]。还有实验表明，晚期糖基化终末产物通路中表皮朗格汉斯细胞活化与表皮下神经丛TNF-α阳性的神经纤维直接接触，引起神经痛[26]。因此抑制TNF-α可直接抑制神经痛的产生。

在体实验表明，中药成方糖痹康除改善神经传导速度外，可直接通过抑制TNF-α起到抑制DPN神经痛的作用[27]。中药女贞子可以通过抑制TNF-α减轻坐骨神经痛[28]。中药提取物刺蒺藜皂苷可以通过抑制氧化应激及TNF-α等炎性因子的表达而起到对STZ诱导的DPN模型大鼠的周围神经痛缓解的作用，300 mg/kg刺蒺藜皂苷的止痛作用相当于100 mg/kg止痛剂普瑞巴林[29]。Visnagri等[30]在相同动物模型中发现，黄连素对大鼠血清中TNF-α也具有抑制作用，可通过抑制炎性反应，起到抑制DPN所引起的神经痛的作用，且同刺蒺藜皂苷一样呈剂量依赖性[31]。还有实验证实，中药提取物四氢姜黄素可以通过抑制晚期糖基化终末产物通路的TNF-α表达，起到抑制DPN引起的疼痛的作用[32]。还有学者发现将DPN模型大鼠随机分组，并分别给予橙皮苷、胰岛素、胰岛素加橙皮苷治疗，与单独使用胰岛素相比，橙皮苷可以抑制TNF-α等炎性因子表达，抑制氧化应激反应，降低神经痛阈值[33]。

3 小结与展望

综上，中药对DPN中TNF-α具有明显的抑制作用，并通过抑制TNF-α可以达到增加神经传导速度、抑制神经结构损伤、缓解DPN引起神经痛的作用。中医理论认为，糖尿病神经病变大多由肾虚血瘀导致，而以上方剂均起到了活血补肾的作用，选用药物多有相似之处，但由于中药复方成份复杂，药物之间具有相互作用和未知影响，单体成份研究尚不充分，仍需更深入探究，以明确中药作用的具体机制。

实验表明，TNF-α在高糖的诱导下表达上调，而过度表达的TNF-α与周围神经传导速度成负相关，且可直接造成周围神经损伤，引起神经痛，降低DPN患者生存质量。因此，抑制TNF-α可以成为防治DPN的靶点。目前研究表明，许多治疗DPN的中药可以通过抑制TNF-α达到增加神经传导速度、改善神经结构、缓解神经痛的作用。

然而目前关于中药通过抑制TNF-α影响DPN的实验多集中于在体实验，系统的在体实验、细胞水平实验研究尚缺乏，临床研究不足。而且中药目前的研究只停留在抑制炎性因子TNF-α的层面，并未深入探讨其作用机制，由于实验中缺乏阳性对照药物的选择，对结论推理直接证据尚不十分充足，因此TNF-α在DPN中的作用机制可以进一步深入研究。有实验表明，中药可以通过抑制氧化应激反应、抑制晚期糖基化终末产物生成等途径起到抑制DPN的作用[34-37]，而中药对TNF-α的影响是通过直接作用于TNF-α自身还是通过其他途径起到多重影响还需要进一步证实。因此可考虑更完善的细胞水平、动物水平的相关研究，以全面探索中药对DPN中TNF-α的作用机理，为中药的临床应用提供实验基础和理论依据。

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(本文编辑： 禹佳)

Review on effect of traditional Chinese medicine on tumor necrosis factor-α in diabetic peripheral neuropathy

SUNYing,LIANGXiaochun.

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China

Correspondingauthor：LIANGXiaochun，E-mail：xcliang@vip.sina.com

Diabetic peripheral neuropathy (DPN) has become the most important reason of death and disability in diabetes. It has been found that tumor necrosis factor -α (TNF-α) plays a negative role in the development of DPN. Research has revealed that traditional Chinese medicine (TCM) could inhibit TNF-α to improve peripheral nerve conduction velocity, reduce peripheral nerve injury, relieve neuropathic pain. This paper reviewed recent studies about the injury effect of TNF-α in DPN and the therapeutic effect of TCM in DPN by intervening TNF-α.

Traditional Chinese medicine; Diabetic peripheral neuropathy; Tumor necrosis factor-α

国家自然科学基金(81473639)；北京市自然科学基金(7122147)

100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院中医科[孙莹(博士研究生)、梁晓春]

孙莹(1986- )，女，2014级在读博士研究生。研究方向：中西医结合临床。E-mail：sunying1214@sina.com

梁晓春(1956- )，女，硕士，教授。研究方向：中西医结合治疗糖尿病。E-mail：xcliang@vip.sina.com

R587.1

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.03.036

2016-03-05)