恶性积液局部灌药疗效观察

许辉茹+冯慧晶+杨晓玲

【摘要】 目的：总结恶性积液局部灌药的疗效及不良反应。方法：回顾分析2012年2月-2016年3月在笔者所在科治疗的65例恶性积液患者局部灌注药物剂型及用量，评价其疗效及不良反应。结果：局部灌注肿瘤坏死因子（TNF）单药的疗效可达88.2%，而香菇多糖单药的有效率仅66.7%，若香菇多糖联合白介素-2（IL-2）有效率可上升至80.0%，基因治疗药物重组人P53腺病毒注射液的疗效可达77.8%；各组仅有少数出现发热、胸腹痛等不良反应，均为轻至中度，对症治疗可好转。结论：肿瘤晚期合并恶性积液者，局部灌药治疗有效率高，不良反应可控，可明显改善患者的生活质量。

【关键词】 恶性积液； 肿瘤坏死因子； 香菇多糖； 重组人P53腺病毒注射液

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.3.006 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）03-0014-02

【Abstract】 Objective：To explore the curative effect and adverse reaction of local infusion medicine for malignant effusion.Method：The type and dose of local infusion drugs for 65 patients with malignant effusion during February 2012 to March 2016 in our department were analyzed retrospectively，then the curative effect and adverse reactions were evaluated.Result：The curative effect of local infusion Tumor Necrosis Factor（TNF） could achieve to 88.2%，and the efficient of Lentinan single-agent was only 66.7%，the curative effect of Lentinan combined Interleukin-2（IL-2） could be up to 80.0%，the curative effect of gene therapy drug-Recombinant Human P53 Adenovirus injection could be reached to 77.8%.There were only a few adverse reactions such as fever，chest/abdominal pain in each group，the degree was mild to moderate，symptomatic treatment could be improved.Conclusion：For tumor patients with malignant effusion，local infusion medicine treatment has high efficient and controllable adverse reactions，can obviously improve the patients quality of life.

【Key words】 Malignant effusion； Tumor Necrosis Factor； Lentinan； Recombinant Human P53 Adenovirus injection

First-authors address：Shanxi Academy of Medical Sciences，Taiyuan 030032，China

惡性积液是晚期肿瘤的常见并发症之一，若不予以积极有效的控制，将会严重影响肿瘤患者的生活质量，加速其死亡。局部灌注化疗药物副作用大，晚期肿瘤患者常难以耐受，而免疫调节剂或中药则效果差，不能有效控制。笔者所在科2012年2月-2016年3月通过局部灌药治疗恶性积液共65例，疗效显著。现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

65例患者均为笔者所在科2012年2月-2016年3月住院病例。其中男28例，女37例，年龄27～85岁，平均64岁。所有病例均经病理组织学和细胞学确诊为恶性积液，其中原发病为肺癌36例、卵巢癌8例、胰腺癌5例、胃癌4例、肉瘤3例、乳腺癌2例、结肠癌2例、甲状腺癌2例、肝癌2例、胆管癌1例。胸腔积液41例、腹腔积液22例、心包积液2例。其恶性积液经影像学证实均在中至大量。所有病例肿瘤患者生存质量评分（KPS）>50分，预计生存期>2个月。既往无严重心肺疾病史，无药物过敏史，治疗前肝、肾功能检查正常，血常规正常，体温正常。近期未行全身化疗及局部药物灌注治疗。

1.2 应用药物及剂量

注射用重组人肿瘤坏死因子（TNF，上海唯科生物制药）

200万IU；香菇多糖（南京易亨制药）6 mg；顺铂（江苏豪森药业）60 mg；重组人P53腺病毒注射液（今又生，深圳市赛百诺基因技术有限公司）2支；重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，山东先声麦得津生物制药）15 mg；重组人白介素-2注射液（IL-2，北京四环生物制药）200万IU；贝伐珠单抗（上海罗氏制药有限公司）200 mg；消癌平注射液（南京圣和药业）60 ml。

1.3 治疗方法

患者在彩超定位下，行胸腹腔穿刺置管引流术，引流速度不宜过快，以免引起纵隔摆动和复张性肺水肿等，也不宜过慢，以免纤维素阻塞引流管。在引流过程中，鼓励患者轻咳，改变体位及经常挤压引流管，尽量使积液全部排出。引流量每日约为1500～2000 ml，连续引流2～3 d，直至积液放完。再经胸腹腔引流管局部灌注药物后予以封管，并嘱患者反复变换体位，以利药物在胸腹腔内均匀分布。灌药3 d后开放引流管，评价疗效并重复给药，直至引流量<100 ml时，复查彩超，若积液仅少量或提示胸膜增厚，局部灌注药物巩固疗效后予以拔管。该65例患者治疗1次2例、2次11例、3次17例、4次22例、

5次8例、6次3例、7次1例、11次1例，中位数是4次。

1.4 观察指标及评价标准

疗效按世界卫生组织（WHO）标准分为：完全缓解（CR），治疗后积液完全消失，症状缓解并维持4周以上；部分缓解（PR），积液减少≥50%，症状缓解并维持4周以上；失败（NC），治疗后积液迅速产生或减少未超过50%，4周内仍需抽液。有效=CR+PR。毒性副反应按WHO规定评分分为：0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度可以耐受）、Ⅲ（重度不可耐受）、Ⅳ（产生并发症）度。

2 结果

2.1 疗效

局部灌注肿瘤坏死因子（TNF）单药的疗效可达88.2%，而香菇多糖单药的有效率仅66.7%，若香菇多糖联合白介素-2（IL-2）可上升至80.0%，基因治疗药物重组人P53腺病毒注射液的疗效可达77.8%，见表1。另外，顺铂治疗6例患者，CR 5例、PR 1例；重组人血管内皮抑制素注射液治疗3例患者，CR 2例、PR 1例；贝伐珠单抗+顺铂治疗1例患者达CR；消癌平治疗

1例患者为NC。

2.2 毒性反应

TNF治疗17例中有1例（5.8%）出现Ⅲ度寒战、高热，经抗过敏、对症退热治疗后好转；重组人血管内皮抑制素注射液治疗3例中，有2例出现胸痛、腹痛、腹泻，对症止痛后好转；重组人P53腺病毒注射液治疗9例中，有2例（22.2%）出現发热，均为Ⅰ度，对症退热后好转；香菇多糖联合IL-2中，有

1例（10.0%）出现Ⅰ度发热，对症退热后好转。治疗后复查肝肾功能无明显变化，复查血常规未见明显骨髓抑制反应。

3 讨论

恶性积液是肿瘤晚期的常见并发症，发生率呈不断上升趋势，这类患者常处于疾病终末期，预后欠佳。恶性胸腔积液在肺癌晚期中最常见，发生率约24%～42%，乳腺癌居第二位（23%～25%），其他包括淋巴瘤、卵巢癌及消化道肿瘤亦可引起[1]。研究表明，恶性胸腔积液中CEA、CYFRA21-1的含量对恶性胸腔积液的组织来源可能有一定的鉴别诊断作用，联合检测胸腔积液中的VEGF、CEA及CYFRA21-1水平，可明显提高诊断恶性腹腔积液的敏感性[2]。恶性胸腔积液形成的机制有：（1）肿瘤侵犯淋巴管致淋巴系统引流障碍；（2）肿瘤直接浸润及伴随的炎症使毛细血管再生和通透性增加，造成血性胸腔积液；（3）肿瘤血管常伴有低蛋白血症，因血浆胶体渗透压降低使漏出液增加[3]。

恶性胸腔积液的治疗原则是控制原发灶，排除胸腔积液，促进胸膜粘连。常用的胸腹腔内灌注药物有：硬化剂、化疗药、生物反应调节剂、中医中药等。化疗药物灌注副作用较大，晚期肿瘤患者多难以耐受，中医中药因价格昂贵，临床应用较少。笔者所在科应用药物大多为生物反应调节剂，通过活化细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK）及LAK细胞达到抗肿瘤的作用。有学者认为生物反应调节剂除激活机体的免疫功能外，还能减少肿瘤血管的通透性及抗肿瘤血管的形成，从而达到控制胸腹水的作用[4]。

TNF是由激活的单核巨噬细胞产生的一种可溶性多功能细胞因子，可以在体内外特异性杀伤肿瘤细胞，是目前发现抗肿瘤活性最强的细胞因子之一。其治疗恶性积液的机制如下：（1）破坏肿瘤新生血管[5]；（2）通过下调血管内皮细胞VEGF的两个受体KDR/flk-1h和flt-1的表达，从而抑制肿瘤新生血管的生成[6]；（3）促进胸膜间皮细胞增殖，加速胶原蛋白合成，使胸膜发生修复性增厚，阻止血管渗漏[7]。肿瘤坏死因子Ⅳ期临床研究共入组916例恶性胸腹腔积液患者，结果显示，单药TNF治疗恶性胸腔积液的有效率为71.07%，腹腔积液的有效率为46.36%。本组研究中，患者治疗总有效率达88.2%，获得较好疗效。但因TNF为一种内源性的热原质，Ⅳ期临床显示发热、寒战的发生率为10.36%[8]，程度为轻至中度，经非甾体类药物均可防治，本项研究中仅有1例出现寒战、高热，并经对症治疗后好转。

香菇多糖注射液是从香菇子实体中分离、纯化的高分子多糖，是一种高效的生物反应调节剂。陈宗万[9]用香菇多糖腹腔内注射液治疗50例癌性腹水，有效率52%，疗效较好，无副作用，尤其适用于晚期肿瘤患者。但单用疗效较弱，若联合IL-2，可促使细胞毒性T细胞发育，并活化NK细胞、LAK细胞等，增强疗效。本研究也再次证实，香菇多糖单药灌注有效率为66.7%，若联合IL-2，则有效率可提高至80.0%。

重组人P53腺病毒注射液（recombinant adenovirus-P53，rAdP53）是一种广谱抗肿瘤基因治疗药物，可特异性地引起肿瘤细胞程序性死亡。高表达的P53蛋白和重组腺病毒颗粒能有效刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应，局部注射可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织。刘素艳等[10]的研究表明总有效率达76.5%，明显高于对照组，可出现自限性低热、白细胞减少和轻度消化道反应。笔者所在科治疗总有效率77.8%，与既往研究类似，仅出现2例低热，耐受性好。

另外，常用的顺铂胸腹腔灌注有效率较高，但副作用明显，若经济条件允许，加用抗血管生成药物，如贝伐单抗或重组人血管内皮抑制素注射液治疗，有效率可显著提高。

恶性积液对晚期肿瘤患者影响较大，及时有效的控制，可改善生活质量、延长生存期，本研究再次证实局部灌注生物反应调节剂，有效率高、副作用小，晚期肿瘤患者耐受性好，故值得在临床推广应用。

参考文献

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[6] Patterson C，Perrella M A，Endeqe W O，et al.Down regulation of vascular endothelial growth factor receptors by TNFɑ in cultured human vascular endothelial cells[J].J Clin Invest，1996，98（2）：490-496.

[7] Owens M W，Grimes S R.Pleural mesothelial cell response to imflammation： tumor necrosis factor-induced mitogenesis and collagen synthesis[J].Am J Physiol，1993，265（4 Pt 1）：L382-L388.

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[9]陳宗万.单纯香菇多糖腹腔灌注治疗恶性腹水50例[J].四川医学，2006，11（27）：1148.

[10]刘素艳，姚雪.重组人p53腺病毒注射液联合顺铂化疗治疗恶性胸腹水临床观察[J].现代预防医学，2011，38（17）：3565-3568.

（收稿日期：2016-09-28）