儿泻停颗粒佐治婴幼儿抗生素相关性腹泻临床分析

周诗琼+梅红+彭罕鸣+王宝香

摘要：目的 观察儿泻停颗粒佐治婴幼儿抗生素相关性腹泻的临床疗效。方法 采用随机、开放、平行对照的临床试验方法，连续纳入180例2013年1月～2014年12月在我院消化专科考虑抗生素相关性腹泻病的患儿，随机分成A酪酸梭菌组、B儿泻停组、C酪酸梭菌+儿泻停组，三组均口服蒙脱石散、ORS治疗，及其他对症处理，观察并比较治疗后第3 d及第5 d的疗效及药物相关不良反应。结果 169例完成了观察，其中A组56例，B组55例，C组58例，三组患儿在年龄、性别构成、体重、病程、病情轻重程度等方面均无统计学差异（P>0.05），三组第3 d和第5 d的治愈率分别为A组16.07%、28.57%，B组14.55%、25.45%，C组25.86%、43.10%；总有效率分别为A组55.36%、67.86%，B组49.09%、67.27%，C组68.97%、81.03%。运用SAS9.3软件，以A组为对照组进行单因素与多因素logistic回归分析，经校正其他变量后，C组第3d OR治愈（95%CI）=3.796（1.163，12.386），OR有效（95%CI）=2.926（1.212，7.061），第5d OR治愈（95%CI）=2.453（1.013，5.942），OR有效（95%CI）=3.163（1.153，8.679），提示C組疗效优于A组，B组与A组疗效差异无统计学意义，观察期间未见明显药物相关不良反应。结论 儿泻停颗粒治疗婴幼儿抗生素相关性腹泻疗效与酪酸梭菌相似，儿泻停颗粒联合酪酸梭菌治疗的效果优于酪酸梭菌治疗组，可使婴幼儿抗生素相关性腹泻治愈的概率增加，安全性好。

关键词：儿泻停颗粒；酪酸梭菌；抗生素相关性腹泻

Abstract：Objective To observe Erxieting Granule treatment infants and young children the clinical curative effect of antibiotic associated diarrhea .Methods Adopts randomized， open， parallel controlled clinical trial method， continuous in 180 cases between January 2013 and December 2013 in our hospital during digestion college consider antibiotic associated diarrhea disease in children， randomly divided into A set of butyric acid bacteria， son xie ting group B， group C + son xie ting butyric acid bacteria， three groups all oral montmorillonite powder， ORS treatment， and other symptomatic treatment， observe and compare the curative effect of 3 days and 5 days after treatment， and drug related adverse reaction Results 169 patients completed the observation， including 56 cases of group A， B group of 55 cases， 58 cases of group C， three groups of children in age， gender， weight， duration， and degree of illness weight had no statistical difference （P >0.05）， the cure rate of three groups of 3 and 5 days respectively 16.07%， 28.57% of group A， group B were 14.55%， 25.45%， 25.86%， 43.10%； group C Total effective rate in group A were respectively 55.36% and 67.86%， B group were 49.09%， 67.27%， 68.97%， C81.03 group C %， using SAS9.3 software， with A group to the control group carries on the single factor and multiple factors logistic regression analysis， after correction for other variables， ORcure 3 days to group C （95% CI） = 3.796 （1.163， 1.163）， OR effective（95% CI） = 2.926 （1.212， 1.212）， 5 days OR cure （95% CI） = 2.453 （1.013， 1.013）， OR effective （95% CI） = 3.163 （1.153， 1.153）， prompt curative effect is better than that of group A， group C and group B there was no statistically significant difference effect of group A， did not see obvious drug related adverse reactions during observation. Conclusion Erxieting Granule infant antibiotic associated diarrhea curative effect similar to butyric acid bacteria， Erxieting Granule with clostridium butyric acid therapy effect is better than that of the treatment group， butyric acid bacteria can increase the probability of an infant antibiotic associated diarrhea cure， good safety.

Key words：Erxieting；Clostridium butyricum；Antibiotic associated diarrhea

抗生素相 关 性 腹 泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）是指伴随抗生素使用而发生的，甚至停用抗生素后2个月内出现的，无法用其他相关原因可解释的腹泻[1]，由于抗生素在儿科临床应用广泛，婴幼儿消化系统功能不完善，故较易发生AAD，据Merenstein等报道，美国儿童发生AAD的概率高达20%～35%[2]，AAD的危害已引起广大儿科医务工作者的注意。近年有许多关于中医药成功治疗小儿AAD的报道，我院在2013年1月～2014年12月应用儿泻停颗粒治疗婴幼儿抗生素相关性腹泻，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 连续纳入2013年1月～2014年12月在我院小儿消化专科门诊就诊及住院，符合2001年1月2日卫生部颁发的《医院感染诊断标准（试行）》中AAD诊断[3]的患儿180例，入选标准：①年龄1个月～36个月；②腹泻发生时间：抗生素使用24 h后～2个月内；③大便次数≥3次，伴性状改变，连续2 d以上；④腹泻持续时间<2w。剔除标准：①明显粘液血便或大便病原学检测阳性如轮状病毒、腺病毒检测阳性，大便沙门志贺氏菌培养阳性；②伴有严重基础疾病或严重感染中毒症状；③伴有严重呕吐症状，不能配合口服药物；④伴有其他系统细菌感染不能停用常规抗生素者；退出标准：①治疗过程中病情加重需要其他处理者；②监护人违反治疗方案或任何原因退出试验。所有家长均进行了告知并签署知情同意书。

1.2方法 入选病例按随机数字表法随机分为A、B、C三组，三组均停用可疑致泻的抗生素，均给予蒙脱石散（批准文号：国药准字H20000690，由天津博福益普生制药有限公司生产）、ORS（批准文号：国药准字H20090205，由西安安健藥业有限公司生产）口服治疗，蒙脱石空腹服用，与其他药物间隔2 h，合并内环境紊乱者给予静脉补液纠酸，有发热、呕吐者分别对症处理，在此基础上A组加用酪酸梭菌颗粒（进口药品注册证号：S20090073，日本米雅利桑制药株式会社生产）口服，1～12个月半袋/次，1～3岁1袋/次，3次/d；B组加用儿泻停颗粒（批准文号：国药准字Z19990025，由合肥华润神鹿药业有限公司生产）口服，1～6个月每次半袋，7个月～2岁1袋/次，2～3岁2袋/次，3次/d；C组同时加用酪酸梭菌颗粒及儿泻停颗粒口服，方法同上。观察期间禁止使用抗分泌药物（如消旋卡多曲）并继续原来的喂养方式。

1.3观察指标 分别记录入组当天、第3 d、第5 d三个观察窗口的临床症状，包括大便次数、大便性状、精神状况、体温、腹胀、呕吐等情况，完成5 d观察期仍未痊愈的患儿，继续追踪后继用药情况（甲硝唑、夫西地酸钠、万古霉素等）。

1.4疗效判定标准 治愈：腹泻停止，大便次数<3次，性状转干，黄色软便或糊便，全身症状消失；有效：腹泻好转，大便次数减少50%以上，或水分明显减少，全身症状明显好转；无效：腹泻无明显缓解，大便次数、性状及全身症状无明显变化甚至加重；治愈及有效的病例纳入总有效率计算。

1.5统计学处理 Excel建立数据库，运用SAS9.3软件进行数据的统计学分析。符合正态性和方差齐性的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用χ2分析，不满足正态性和方差齐性计量资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。计数或等级资料用百分比表示，组间比较采用χ2或秩和检验、P<0.05为差异有统计学意义；疗效比较采用秩和检验与logistic回归分析。

2 结果

2.1一般资料 纳入病例中有4例住院患儿治疗过程中病情加重而退出本研究，3例患儿家长在观察期间自行改换奶方和其他治疗退出本研究，3例门诊患儿失访，1例住院患儿3d不到要求出院，最终获得酪酸梭菌组（A组）56例，儿泻停组（B组）55例和儿泻停+酪酸梭菌组（C组）58例完整的临床资料，脱落11例，脱落率6.11%。三组患儿在年龄、性别、病程、病情等方面差异无统计学意义见表1（P>0.05 具有可比性）。

2.2疗效比较 酪酸梭菌组（A组）治疗婴幼儿AAD第3 d和第5 d的治愈率分别为16.07%和28.57%，儿泻停组（B组）为14.55%和25.45%，儿泻停颗粒联合酪酸梭菌组（C组）为25.86%和43.10%，三组疗效（治愈率、有效率）比较采用秩和检验，第3d χ2=5.454，P=0.065，第5d χ2=5.581，P=0.061，无统计学差异，但P值均接近0.05，处于临界状态，见表2。

故我们进一步进行了以酪酸梭菌组为对照组的logistic回归分析，经校正性别、年龄、体重、病程、病情轻重程度等变量后发现，C组第3 d与第5 d治愈率比数比（校正OR值）及95%置信区间（95%CI）分别为3.796（1.163，12.386）和2.453（1.013，5.942），提示儿泻停与酪酸梭菌颗粒两药合用使婴幼儿AAD在第3 d和第5 d治愈的发生概率增加，而B组与A组相比较，治愈率仍无统计学差异，见表3。

酪酸梭菌组（A组）治疗婴幼儿AAD第3 d和第5 d的总有效率分别为55.36%和67.86%，儿泻停组（B组）为49.09%和67.27%，儿泻停颗粒联合酪酸梭菌组（C组）为68.97%和81.03%，以酪酸梭菌组为对照组行logistic回归分析，经校正性别、年龄、体重、病程、病情轻重程度等变量后发现，C组第3 d与第5 d总有效率比数比（校正OR值）及95%置信区间（95%CI）分别为2.926（1.212，7.061）和3.163（1.153，8.679），提示儿泻停与酪酸梭菌颗粒两药合用总有效率优于酪酸梭菌组，而儿泻停组与酪酸梭菌组总有效率差异无统计学意义，见表4。

2.3药物不良事件 本临床观察期间A组有1例患儿口服酪酸梭菌3 d，腹泻治愈但发生皮疹，停药后消失，考虑与酪酸梭菌颗粒可能相关；B组与C组各有1例服用儿泻停颗粒后发生呕吐，经指导家长喂药方法后未再发生，考虑与药物因素可能无关。

3 讨论

抗生素引起腹泻的机理复杂而多样化，有改变肠神经系统活性[4]，损伤肠上皮细胞，干扰胆汁酸代谢[5]等直接作用，更严重的是破坏了肠道正常菌群，条件致病菌过度生长而出现一系列临床症状。研究[6]认为人体肠道菌群失调分为III度，I度为正常菌群与条件致病菌数量上发生改变，去除诱因，如停用抗生素等，可自行恢复；II度正常菌群数量进一步减少，需要治疗才能纠正；III度肠道中的原籍常住菌大部分被抑制，少数菌种过度繁殖占绝对优势，如葡萄球菌、梭状芽孢杆菌、变形杆菌等，临床表现为严重腹泻及胃肠功能紊乱。针对AAD的发病机制，治疗往往需停用可疑抗生素，补充肠道正常菌群，针对性选用敏感窄谱的抗生素如甲硝唑、万古霉素等，及其他对症处理。

微生态制剂预防和治疗AAD的效果已得到诸多临床试验的证实[7-8]，其中推荐较多的菌种有酪酸梭菌、布拉氏酵母菌等。现代药理学研究揭示酪酸梭菌不仅促进肠道正常菌群的重建，同时代谢产生丁酸，能促进肠粘膜上皮修复，抑制致病菌生长[9]，而在AAD的治疗中发挥重要作用。本研究中A组酪酸梭菌治疗婴幼儿AAD第3 d和第5 d总有效率分别为55.36%和67.86% ，与Lynne[10]等报道相似，进一步证实了酪酸梭菌治疗AAD的效果，因此我们权以微生态制剂的代表酪酸梭菌颗粒做为对照组观察中药儿泻停颗粒佐治婴幼儿AAD的疗效。通过统计学分析发现儿泻停组与酪酸梭菌组治疗婴幼儿AAD第3 d与第5 d的治愈率和总有效率均无显著性差异，说明中药儿泻停颗粒与益生菌制剂酪酸梭菌颗粒治疗婴幼儿AAD有相似的疗效；而儿泻停联合酪酸梭菌组与酪酸梭菌组治疗婴幼儿AAD第3 d和第5 d的治愈率和總有效率的差异有统计学意义，说明中西药联合治疗AAD有更广阔前景。

AAD在祖国医学属"泄泻"的范畴，中医对于AAD的辩证分型，各医家意见不一，大多认同脾肾阳虚、寒湿困脾、湿热内蕴3型，治疗重在扶正祛邪的整体调理思想[11-12]。我们选择的儿泻停颗粒是由茜草藤、乌梅、甘草等纯中药组成，茜草藤味苦寒无毒，有清热燥湿之功； 乌梅味酸涩性平，能涩肠止泻、益胃生津；甘草味甘性平，有健脾益气、缓急止痛调和诸药等多种功能。而现代药理学研究也发现茜草藤中含丰富的蒽醌、皂甙、多糖类等，具有抗菌消炎、抗氧化、调节免疫等作用[13]；乌梅制剂具有下调致炎细胞因子IL-8、TNF-a[14-15]，上调抗炎细胞因子IL-10，调节PGE2的效果，表现出抗炎的药效作用[15]；甘草中含有甘草甜素，改善了中药制剂的口感，提高依从性，甘草酸有吸附毒素、清除氧自由基的作用，可以维持良好的肠道环境[16]，故儿泻停颗粒君、佐、使三药合用有共奏清热燥湿、固肠止泻之功。

本临床研究结果显示A、B、C三组均有较高的总有效率，考虑与我们选择的病例病情相对较轻相关，为保障医疗安全，且由于口服药物的局限性，我们将临床重症AAD病例剔除在本研究队列之外，在本试验5 d观察期过后，我们继续追踪了未痊愈（有效及无效）的112例患儿的后继治疗，发现约43%（48例）的患儿使用了甲硝唑（静脉或口服），26%（29例）患儿静脉使用利福霉素或夫西地酸钠，10.9%（12例）患儿口服万古霉素后临床症状缓解，说明约有半数以上（89/169，52.67%）的AAD患儿需要针对性抗感染治疗。

4 结论

本组研究显示，中药儿泻停颗粒治疗婴幼儿AAD的效果与微生态制剂酪酸梭菌类似，安全性高，依从性好，为儿科AAD患者的治疗又提供了一种选择；儿泻停颗粒联合微生态制剂酪酸梭菌治疗婴幼儿AAD较单用微生态制剂组疗效增加，值得临床推广。

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