抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究

邓永智(四川化工高级技工学校，四川成都611130)

抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究

邓永智(四川化工高级技工学校，四川成都611130)

达沙替尼属于口服的络氨酸激酶抑制剂，对病人的病情有特别好的治疗效果。在对病人进行白血病治疗以后，不会让病人产生耐药性。所以这种药物是患者的福音。文章通过自主合成达沙替尼，并且用高效液相色谱进行分析，制的药物纯度为：99.91%，使用本实验的方法进行合成，能够大大降低生产的成本，并且本实验相比传统的操作，方法简单，适合大规模生产。

慢性粒细胞白血病；络氨酸激酶；达沙替尼；合成

1 达沙替尼作用机制

Dasatinib这种药物是一种口服的药物，属于一种多激酶的抑制剂，能够治疗那别的药物治疗不了或者是不耐药的慢性白血病。我们知道，有些不能耐受的慢性髓细胞样白血病患者患者还有费城染色体阳性的淋巴母细胞白血病患者会对伊马替尼产生耐药性。达沙替尼能够有很好的作用，不让患者产生耐药性。

近些年，美国FDA批准了达沙替尼的另外一个作用，能够用来治疗费城染色体阳性慢性期慢性骨髓性白血病，这可以说是意义巨大。Src-含有的酪胺酸激酶非常多，超过10种。比如说有Src、Fyn、Yes、Lyn等等。这里面的基因也比较复杂，能够在细胞内进行多种信息嗯传递。这些内容和细胞生长，分化等有很重要的关系，并且能够进行细胞的遗传。Src-家族的酪胺酸激酶在这时候就有了很大的作用，能够对体内的BCR-ABL信号进行控制，不让参加多级的反应。所以我们把Src-家族的酪氨酸激酶的活性激发出来，和BCR-ABL激酶一起起到作用。它们两个联合起来甚至能够阻止白血病细胞的活动。我们通过大量的研究，发展有些对伊马替尼会产生耐药性的人体内虽然没有发现虽然没有发现BCR-ABL激酶的基因突变，但是发现了一个奇怪的现象，我们上面文章提到的Lyn在细胞里面被激发出来了，然后迅速表达。那么，这里就有一个很好的创意。要是能够对BCR-ABL激酶和Src-这两种激酶同时产生作用，不让它们表达，那么就可以治疗慢性粒细胞白血病了。而最初的时候，Dasatinib就能够对Src-家族的淋巴细胞酪氨酸激酶产生抑制。Dasatinib有很好的优越性，可以冲锋利用纳摩尔浓度，不让BCR-ABL基因进行表达，而且还能够把所有的ABL突变体杀死。大量研究已经证明，达沙替尼的药物能和ABL酪氨酸连接起来，而且没有选择性。共同作用，具有很有的治疗效果。在临床上，给小白鼠模型注射了达沙替尼药物，实验结果表明，达沙替尼在小白鼠体内的活性非常强，效果比传统的伊马替尼高处400多倍。所以，大量研究都表明达沙替尼比伊马替尼的疗效要高得多所以有非常好的市场前景。但是达沙替尼的生物利用情况还不是很好，还需要继续研究。文章采用了自主研发的工艺路线合成了达沙替尼，实验结果表明对治疗白血病有很好的效果。

2 达沙替尼合成实验操作过程

2.1 仪器设备

旋转蒸发仪，低温水浴锅，实验室电子分析天平，搅拌器，真空油泵，循环水真空泵，高效液相色谱分析仪，真空干燥箱。

2.2 试验试剂

1,4-二氧六环N-溴代丁二亚酰胺，硫脲，四氢呋喃，叔丁醇钠，4,6-二氯-二甲基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺，1-（2-羟乙基）哌嗪，盐酸，氨水。

2.3 合成工艺

二甲基亚砜合成达沙替尼的路线：量取200 mL1,4-二氧六环，溶于200 mL水中，搅拌均匀。然后把30gN-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺缓慢加入到上述溶液中，冷却。继而向上述溶液中加入24gN-溴代丁二酰亚胺，完成以后，在搅拌器上边搅拌边升温。维持40℃，连续搅拌4h。待全部溶解以后，加入14g硫脲，继续升温至100℃，搅拌4h。冷却。用氨水调节pH值为7～8，继而浓缩，当溶液里面有大量固体析出的时候，向上述溶液里面缓慢加入200ml水，在冰水浴中降温到15℃，将上述溶液抽滤，水洗3-4次，进而把固体进行干燥。即得到得16.5 g黄色固体2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰。把66 g叔丁醇钠溶于200g四氢呋喃溶液里面，搅拌均匀。把30 g上述中间体环合物和27g4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于196g溶液上述四氢呋喃溶液中，持续搅拌，冰水浴降温到6℃，然后向上述反应液里面滴加叔丁醇钠溶液，边滴加边搅拌1 h。冷却。继而缓慢加入50g盐酸，控制温度不要超过5℃，搅拌1h。抽滤，水洗，烘箱干燥固体。得到32.14g淡黄色固体2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺。

把上述制备的30g2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺溶解到300.1g二甲基亚砜溶液中，向上述溶液里面缓慢加入25.12g1-（2-羟乙基）哌嗪及9.9 g DIPEA，升温到100℃，持续搅拌1h。之后把600g水溶液加入到上述反应液里面。冷却到15℃，搅拌，等到有晶体析出完全后，进行抽滤，烘箱干燥。然后就得到了34.35g淡黄色的达沙替尼固体。

3 三废处理

本实验使用的水溶液包括自来水和超纯水。自来水主要用于设备和仪器，烧杯的清洗，而工艺里面所用的水都是超纯水。本实验里面的废液均进行回收，标明名称，由第三方机构进行统一处理。

4 实验结果

首先合成2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，我们选择的是N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺。利用上述原材料和硫脲进行反应，最终生成了2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺。在进行这个反应的时候，存在一些问题。首先是要控制低温添加NBS，否则不利于反应的进行。所以在实际操作的时候，车间要控制低温，否则不利于反应进行。其次是我们查阅了大量的资料，研究表明，合成产物的中间体是固体的，颗粒比较大。不是黄色的粉末状。所以，在上述基础上，我们又进行了优化，最终将添加NBS温度控制在了6℃，这样，在车间进行生产的时候也降低了难度。在把固体进行浓缩的时候，浓缩液变干以后，还需要加入一定量的水，这样最终得到了黄色的粉末状固体。我们经过反复的实验，为了车间好操作，最终将过滤的温度控制在了15℃。

2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺合成的时候，使用的是2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，把这种原材料进行溶解到四氢呋喃里面。这样叔丁醇钠和4,6-二氯-2-甲基嘧啶发生化学反应最终生成了2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺。这个反应里面还会有一些问题需要我们去探究。首先是在反应进行的时候，会生成一部分水，而这个杂质很难除去。还有就是在车间进行大规模生产的时候，所用的试剂都是工业用试剂，这样纯度就较实验室低很多，所以会产生水杂质。所以，车间生产时要考虑怎么样去除里面的水杂质。另外，在加入叔丁醇钠的时候，由于温度突然升高，会引发一些副反应，进而产生一些杂质。所以，在进行工业生产的时候要特别注意这个问题。在有关达沙替尼的合成工艺方面的文章里，没有对第二步骤里面去除杂质的研究。这还是一个难以解决的问题。所以，在工业生产的时候，也需要注意。

5 结语

文章研究了达沙替尼药物的合成工艺，通过自主研发的工艺，将达沙替尼药物收率提高到99.91%。并且在反应进行时，选择了很少的溶剂，这样使得反应条件比较温和，生成的废液也比较少，对环境减少了损害。希望本实验的工艺能给达沙替尼的生产提供一些思路，促进我们国家达沙替尼药品的生产。

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邓永智，男，汉，工作于四川化工高级技工学校，学历本科，高级技师，主要从事药物合成、制剂方向研究。