吉西他滨与顺铂辅助化疗联合手术治疗浸润性膀胱癌的疗效分析

钟隆飞，李巧星，王勇，王伟录，梁东彦，吴久龙，黄振华，郑红芳

(江苏大学附属昆山医院，江苏 昆山 215300)

吉西他滨与顺铂辅助化疗联合手术治疗浸润性膀胱癌的疗效分析

钟隆飞，李巧星，王勇，王伟录，梁东彦，吴久龙，黄振华，郑红芳

(江苏大学附属昆山医院，江苏 昆山 215300)

目的：探讨吉西他滨与顺铂(GC)方案辅助化疗联合经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)或全膀胱切除术治疗浸润性膀胱癌的临床疗效。方法：明确诊断为浸润性膀胱癌患者35 例，其中23 例患者因不能耐受或者拒绝行全膀胱切除术而行保留膀胱的经尿道膀胱肿瘤电切术，12 例患者行全膀胱切除术，其中9 例行回肠通道术，3 例行输尿管皮肤造口。5 例全膀胱切除患者术前GC方案辅助化疗3 个周期，另外7 例患者术后GC方案先辅助化疗4 个周期。23 例患者TURBt后GC方案化疗4 个周期，每3 周为1个周期，同时行吡柔比星膀胱灌注化疗，每周1 次，持续8 周，以后每月1 次，持续1 年。每三个月复查膀胱镜及CT，评估肿瘤复发情况。结果：35 例患者手术顺利，手术时间35～320 min。术后病理报告均为浸润性移行细胞癌，全膀胱切除患者切缘均为阴性。TURBt患者中1 例肿瘤侵犯前列腺，全膀胱切除患者中1 例肿瘤侵犯子宫，2 例患者有1枚闭孔动脉旁淋巴结阳性。化疗后出现白细胞下降者20 例，恶心、食欲减退等胃肠道反应者29 例，对症处理后均好转。TURBt患者术后随访6～40 个月，平均18 个月，其中术后6 个月复发者1 例，12 个月复发者1 例，24个月复发者2 例，30 个月复发者2 例，死亡1 例，死于肿瘤远处转移。全膀胱切除患者随访12～26 个月，未发现肿瘤局部复发或远处转移。结论：GC方案联合TURBt对浸润性膀胱癌有一定疗效，可作为保留膀胱的一种综合治疗方法，但仍有部分患者肿瘤复发，而GC方案联合全膀胱切除术能减少浸润性膀胱癌的复发。

膀胱癌；经尿道膀胱肿瘤电切术；全膀胱切除术；化疗

浸润性膀胱癌的标准治疗方法为根治性膀胱切除术，目前许多研究均支持浸润性膀胱癌接受辅助化疗[1-2]。无论对于保留膀胱的浸润性膀胱癌患者还是行全膀胱切除术患者，术后辅助化疗均能一定程度上获益[3-5]。吉西他滨+顺铂(GC)方案已经成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案[6]。对于因自身因素不能耐受或者不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，我院采用经尿道膀胱肿瘤电切术联合静脉化疗和膀胱灌注化疗，而对于能耐受全膀胱切除术的患者，采用根治性膀胱切除术联合化疗，疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组35 例患者，男26 例，女9 例；年龄58～82 岁，平均73 岁；合并高血压19 例、糖尿病15 例，同时合并高血压、糖尿病8 例，冠心病6 例，脑卒中6 例，慢性阻塞性肺气肿8 例。术前均行B超、CT、膀胱镜检查。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)患者23 例，其中肿瘤初发9 例，复发14 例；单发8 例，多发15 例；肿瘤直径1.8～5.5 cm。肿瘤均位于三角区、颈部、两侧壁，未累及输尿管开口。病理分级G2 12 例，G3 11 例；TNM分期为T2a 10 例，T2b 12 例，T4a 1 例。全膀胱切除术患者12 例，其中肿瘤初发8 例，复发4 例；单发3 例，多发9 例。肿瘤直径4.5～7.0 cm。累及单侧输尿管开口4 例，侵犯子宫1 例。病理诊断均为浸润性移行细胞癌。病理分级G3 12 例；TNM分期为T3a 3 例，T3b 5 例，T4a 4 例，N1 3 例。18 例复发者均有经尿道膀胱肿瘤电切术及膀胱灌注化疗史。

1.2 方法

1.2.1 经尿道膀胱肿瘤电切术

采用硬膜外麻醉或者全麻，患者取截石位。奥林巴斯(25.5F)等离子电切镜，电切功率280 W，电凝功率150 W，冲洗液为生理盐水。先膀胱镜检查，了解肿瘤部位、大小。对于肿瘤小于2.0 cm者，从肿瘤基底部开始电切，直至显露膀胱壁外脂肪层。肿瘤大于2.0 cm者，先电切肿瘤表面，使瘤体变小，显露瘤蒂，再电切至膀胱壁外脂肪层。同时切除肿瘤基底部周围2.0 cm的正常膀胱黏膜。对于肿瘤侵犯前列腺者，先切除膀胱内肿瘤，再切除前列腺组织至外科包膜。常规留置导尿管。

1.2.2 根治性膀胱切除术

采用全麻下腹部正中切口，切除范围包括膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫。男性包括前列腺、精囊，女性包括子宫、部分阴道前壁、附件。9 例患者行回肠通道术，3 例输尿管皮肤造口。

1.2.3 化疗

TURBt患者术后1周常规静脉全身化疗：21 d GC方案，吉西他滨1 000 mg/m2于第1 天、第8 天静脉滴注30 min，每日1次；顺铂25 mg/m2第1天至第3天，静脉点滴，每日1次，每三周为一个周期，至少维持三周期，化疗前后充分水化，化疗前常规予以5-羟色胺(5-HT3)受体阻滞剂和地塞米松，每周复查血常规、肝肾功能。膀胱灌注化疗：吡柔吡星30 mg+5%葡萄糖注射液40 mL，每周1次，持续8 周，以后改每月1 次，持续1年。每三个月复查膀胱镜评估肿瘤复发情况。5 例全膀胱切除患者术前新辅助化疗(GC方案)，疗程为3个周期，另外7 例全膀胱切除患者术后一个月开始GC方案静脉化疗，疗程为4个周期，每3 个月复查CT评估肿瘤复发情况。

2 结 果

35 例患者手术顺利，肿瘤均彻底切除，手术时间35～320 min。TURBt患者中1 例肿瘤侵犯前列腺者，将前列腺一并电切除，留置尿管7～10 d，平均8 d。全膀胱切除患者中1 例出现输尿管回肠吻合口瘘、切口裂开，尿液从切口漏出，术后1个月恢复。TURBt患者术后随访6～40 个月，平均18 个月，其中术后6 个月复发者1 例，为肿瘤侵犯前列腺患者，膀胱内及前列腺窝处多发肿瘤，盆腔内淋巴结肿大，侵犯输尿管开口引起肾积水，9个月出现持续性血尿、骨转移、脏器功能衰竭死亡；12 个月复发者1 例，24 个月复发者2 例，30个月复发者2 例。复发病例中，T4a 1 例，T3a 2 例，T3b 3 例。5 例肿瘤复发者再次行TURBt术。12 例全膀胱切除患者术后病理均为高级别浸润性移行细胞癌癌，其中1 例患者肿瘤侵犯子宫，2 例患者有1枚闭孔动脉旁淋巴结阳性。随访12～26个月，未发现肿瘤局部复发或转移。35 例患者化疗后20 例出现白细胞下降，予以重组人粒细胞刺激因子皮下注射后白细胞恢复正常，化疗结束后白细胞稳定在正常水平。29 例患者出现恶心、食欲减退等胃肠道反应，对症处理后好转。

3 讨 论

浸润性膀胱癌(T2-T4a)的治疗方式有根治性膀胱切除术、保留膀胱手术、化疗、放疗。根治性膀胱切除术术后并发症多，且由于尿流改道而造成患者生活质量下降，尤其对于高龄伴有心、脑、肺等器官并发症的患者更愿意接受保留膀胱手术。然而，浸润性膀胱癌有较高的淋巴结转移比例，单一的保留膀胱手术难以达到理想的保留膀胱的效果。而单一的化疗或者放疗均难以达到清除肿瘤病灶的目的，通常是作为外科手术的辅助治疗。因此，浸润性膀胱癌的标准治疗仍为根治性膀胱切除术。TURBt是治疗非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，同时也是浸润性膀胱癌保留膀胱的常用术式[7]。常规的TURBt电切至膀胱深肌层，对于浸润性膀胱癌，仅仅电切至深肌层无法将肿瘤切除。因此，我们采用根治性TURBt治疗23 例不能耐受或者不愿接受全膀胱切除的浸润性膀胱癌患者，对另外12 例能耐受、愿意接受全膀胱切除的患者行根治性膀胱切除术，均切除了肿瘤病灶，降低了肿瘤出血的风险。浸润性膀胱癌易复发、进展快，往往存在微转移灶，有些患者甚至已经出现转移。因此，根治性TURBt无法控制肿瘤的进展，即使是根治性膀胱切除术远期疗效也并不令人满意，患者整体5 年生存率仅为55%～68%，近40%的病例在2 年内出现转移[8-9]。尿路移行细胞癌是一种化疗敏感的肿瘤。Cognetti等[10]报道，接受GC方案辅助化疗的浸润性膀胱癌患者，其无病生存率和总体生存率均较单纯行手术治疗的患者有明显改善。2015年NCCN指南指出，pT2及以上膀胱癌无论淋巴结是否转移，均建议行术后辅助化疗。根治性TURBt是将肿瘤部位电切至膀胱壁外脂肪层，同时切除肿瘤基底部周围2 cm正常膀胱黏膜，尽可能地切除肉眼可见的肿瘤，延缓膀胱内肿瘤进展及出血风险。为防止膀胱穿孔，电切时务必保持膀胱处于半充盈的低压状态，同时为预防肿瘤种植，术毕以无菌蒸馏水200 mL浸泡膀胱创面5 min。当肿瘤位于膀胱顶部和后壁时，不建议采用根治性TURBt，以免将膀胱切穿，导致腹膜炎。本研究中23 例患者接受根治性TURBt，清除瘤体，血尿症状消失。随访期内，1 例患者出现前列腺窝肿瘤种植，伴有远处转移死亡，5 例患者出现肿瘤复发，但还未出现局部或远处转移，这也是保留膀胱的浸润性膀胱癌患者无法避免的问题。对于复发患者，只要患者身体情况允许，可再次行TURBt。另12 例患者接受根治性全膀胱切除，9 例采用经典的Bricker术式，3 例由于年龄大、身体条件欠佳行输尿管皮肤造口。随访期内，未发现肿瘤局部复发或远处转移。“MVAC”方案甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂方案(MVAC方案)被认为是标准的膀胱癌化疗方案，但因其毒性反应大，限制了其在临床的应用[11]。近年来，GC方案已经取代MVAC方案成为膀胱癌新的标准化疗方案[6]。目前应用较广泛的是GC新辅助化疗，被认为能显著改善无复发生存率和中位生存期，在化疗后的局部肿瘤控制上，新辅助化疗也显示出良好的作用，能一定程度的降低肿瘤的病理分期[5]。然而，对于相当部分浸润性膀胱癌患者来说，确诊膀胱癌时往往已出现明显的肉眼血尿、血块，伴有尿潴留症状，甚至有的出现上尿路损害表现，此类患者已无法等待三个周期的新辅助化疗，当务之急是尽快去除病灶，缓解血尿和上尿路损害风险。本组中只有5 例患者病情允许先行GC方案新辅助化疗，其余患者由于病情原因以及担心化疗过程中出现肿瘤进展而导致失去手术机会，而采取先手术，再辅助化疗。术后辅助化疗能否达到新辅助化疗同样的效果，还需更大样本量进一步研究，但静脉化疗可杀伤微转移灶从而延长患者生存时间的作用已被证实[12]。因此，GC方案术后辅助化疗可作为浸润性膀胱癌术后的补救化疗。GC方案的主要不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应，其他毒性反应还有肝肾功能损害、脱发等，但发生率较低，且反应均较轻。肾功能损害多为顺铂引起，故将顺铂治疗量分三天静脉输注及进行充分水化有助于减轻毒性反应。在化疗过程中，评估患者营养状况，必要时给予充足的肠内及肠外营养支持，有助于降低骨髓抑制的发生。本组患者化疗过程中未出现严重的不良反应，主要以胃肠道反应及白细胞降低为主，对症处理后均好转。总之，对于浸润性膀胱癌患者，不管是行全膀胱切除术还是保留膀胱手术，吉西他滨与顺铂辅助化疗可取得较好疗效。

[1]WINQUIST E，KIRCHNER T S，SEGAL R，et al.Neoadjuvent chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder：a systematic review and meta-analysis[J].J Urol，2004，171(21)：561-569.

[2]HAUTMANN R E，PETRICONI R C，PFEIFFER C，et al.Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvent or adjuvant therapy：long-term results in 1100 patients[J].Eur Urol，2012，61(5)：1 039-1 047.

[3]李双辉，张志宏，徐勇，等.根治性经尿道膀胱肿瘤电切术加化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的疗效分析[J].中华泌尿外科杂志，2012，33(3)：215-218.

[4]王勇，钟隆飞，李巧星，等.经尿道膀胱肿瘤电切联合化疗治疗浸润性膀胱癌(附20 例报告)[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2014，6(6)：334-336.

[5]曹明，赵宏，穆鑫，等.吉西他滨联合顺铂方案新辅助化疗联合全膀胱切除治疗肌层浸润性膀胱癌的9年回顾性分析[J].中华泌尿外科杂志，2014，35(1)：49-53.

[6]薛坚留，潘宏铭.吉西他滨在晚期膀胱癌化疗中的应用[J].国外医学肿瘤学分册，2004(7)：548-551.[7]王亮，梁平，杨航，等.经尿道膀胱肿瘤电切术治疗复发性非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2011，3(3)：151-153.

[8]BENNER C，GREENBERG M，SHEPARD N，et al.The natural history of symptoms and distress for patients and families following cystectomy for treatment of muscle-invasive bladder cancer[J].J Urol，2014，191(4)：937-942.

[9]ROGERS C G，PALAPATTU G S，SHARIAT S F，et al.Clinical outcomes following radical cystectomy for primary nontransitional cell carcinoma of the bladder compared to transitional cell carcinoma of the bladder[J].J Urol，2006，175(6)：2 048-2 053.

[10]COGNETTI F，RUGGERI E M，FELICI A，et al.Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy：an Italian，multicenter，randomized phase Ⅲ trial[J].Ann Oncol，2012，23(3)：695-700.

[11]汤钊猷.现代肿瘤学[M].2版.上海：上海医科大学出版社，2000，9：1 180-1 192.

[12]KAUFMAN D S.Challenges in the treatment of bladder cancer[J].An Oncol，2006，17(Suppl 5)：106-112.

(本文编辑：张荣梅)

Efficacy of gemcitabine and cisplatin chemotherapy combined with surgical treatment of invasive bladder cancer

ZHONG Longfei，LI Qiaoxing，WANG Yong，WANG Weilu，LIANG Dongyan，WU Jiulong，HUANG Zhenhua，ZHENG Hongfang

(The Kunshan Affiliated Hospital of Jiangsu University，Kunshan 215300，China)

Objective：To evaluate the clinical efficacy of gemcitabine and cisplatin (GC) adjuvant chemotherapy combined with transurethral resection of bladder tumor or radical cystectomy for invasive bladder cancer.Methods：Thirty-five patients were diagnosed invasive bladder cancer by Imaging and pathology.23 patients，who refused or can not tolerate radical cystectomy were treated by TURBt；12 patients were treated by radical cystectomy，9 cases were ileal conduit，3 cases were ureteral stoma.5 patients treated by radical cystectomy received 3 cycles of GC neoadjuvant chemotherapy，other 7 patients received postoperative GC chemotherapy for 4 cycles.Pirarubicin intravesical chemotherapy for retention bladder patients once a week.Cystoscopy and CT every three months to review the assessment of tumor recurrence.Results：The tumors of 35 patients were resected completeiy.Operative time were 35 to 320 minutes.Pathological reports were invasive transitional cell carcinoma.Radical cystectomy in patients with negative margins.1 case of tumor invasion of the prostate in TURBt patients，1 case of tumor invasion of the uterus and two cases had a positive lymph nodes near the obturator artery in radical cystectomy patients.After chemotherapy，20 cases were leukopenia，29 cases were nausea or loss of appetite or other gastrointestinal reactions，they were improved after symptomatic treatment.TURBt patients were followed up from 6 to 40 months，average of 18 months.1 case recurrenced after 6 months，1 case recurrenced after 12 months，2 cases recurrenced after 24 months，2 cases recurrenced after 30 months.1 case died of tumor metastasis.Radical cystectomy patients were followed up from 12 to 26 months，no case recurrenced.Conclusion：GC regimen combined TURBt for invasive bladder cancer had a certain effect，can be retained as a comprehensive treatment of the bladder，but there were still some patients with tumor recurrence，while GC regimen combined with radical cystectomy can reduce invasive bladder cancer recurrence.

bladder cancer；transurethral resection of bladder tumor；radical cystectomy；chemotherapy

易静(1985— )，女，江西省宜春市人，硕士学位，主治医师，主要从事临床内分泌工作。

1671-8631(2017)05-0338-04

R737.14

B

2016-06-06