应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案

任利翔，王婉秋，柴宝山

应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案

任利翔，王婉秋，柴宝山*

目的 根据药代动力学/药效学(PK/PD)理论，应用蒙特卡洛模拟评价艾沙康唑给药方案，为临床给药方案优化提供依据。方法 结合艾沙康唑药动学及真菌药敏文献资料，采用水晶球软件，对50、100 mg 1次/d口服(po)给药及50、100、200、400 mg静脉给药(iv)共6种给药方案分别进行10 000次蒙特卡洛模拟，以达标概率(PTA)和累计反应分数(CFR)作为评价指标。结果 6种给药方案(50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt、400 mg ivgtt)对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%，对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。结论 艾沙康唑单日给药剂量达到200 mg及以上时，基本可以满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要。

艾沙康唑；水晶球软件；蒙特卡洛模拟；药代动力学/药效学；白色念珠菌；烟曲霉菌

0 引言

Cresemba(艾沙康唑硫酸酯，isavuconazonium sulfate)，是由安斯泰来和巴塞利亚制药公司联合开发的新一代三唑类广谱抗真菌药[1-2]。Cresemba用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病均获得FDA的罕用药(Orphan drugs)指定及QIDP(Qualified Infectious Disease Product)认证，享有优先审评资格及5年额外市场独占权，并于2015年3月获FDA批准上市销售。此外，该药物用于治疗侵袭性念珠菌病正处于Ⅲ期临床阶段。

Cresemba作为水溶性前药在血中可以被丁酰胆碱酯酶迅速水解为艾沙康唑(Isavuconazonium)，体外活性研究结果显示，艾沙康唑具有广谱抗真菌作用，其对包括曲霉菌属、念珠菌属、接合菌、隐球菌等大多数临床致病菌均具有良好的抑制活性[3-4]。艾沙康唑主要通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞壁麦角固醇的生物合成而发挥药效。

本文依据药代动力学与药效学(PK/PD)理论，采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模拟尝试对艾沙康唑的不同给药方案进行模拟，以达标概率和累计反应分数作为评价指标，分析评价艾沙康唑临床给药方案，为抗真菌药物临床给药方案的优化提供依据。

1 材料与方法

1.1 药敏试验 通过检索，综合文献资料[5-9]归纳总结，得到艾沙康唑对白色念珠菌(C.albicans)和烟曲霉菌(A.fumigatus)的最低抑菌浓度(MIC)分布情况，见表1。

1.2 给药方案 静脉给药：1次/d，50、100、200、400 mg/次；口服给药，1次/d，50、100 mg/次。剂量均以艾沙康唑含量计[10-12]。

表1 艾沙康唑白色念珠菌和烟曲霉菌的MIC分布(株)

1.3 PK/PD模型 通过文献检索，总结临床药动研究中艾沙康唑各给药方案的药时曲线下面积(AUC)，结果见表2。用血浆蛋白结合率将药动研究中实测的血浆总药物AUC转化成实际发挥药效的游离药物AUC，即fAUC。由于艾沙康唑属于时间依赖型抗真菌药物，预期疗效PK/PD参数采用fAUC/MIC。

表2 艾沙康唑主要药动学参数

1.4 蒙特卡洛模拟 蒙特卡洛模拟法(MCS)是以概率和统计理论为基础，通过设定随机过程来计算参数的估算量和统计量，进而研究其分布特征的随机模拟方法。常用于评价标准给药方案对某一病原菌感染的治疗是否合适。通常以达标概率(Probability of target attainment，PTA)和累计反应分数(Cumulative fraction of response，CFR)作为评价指标。PTA用于反映抗菌药物对特定MIC值的目标获得概率，CFR主要用于反映抗菌药物对MIC群体达到某一目标的累积分数。

其中i为菌株MIC从低到高的分类；Fi为菌株各个MIC分布的百分率；PTAi为菌株各个MIC分布的达标概率。

艾沙康唑为时间依赖型抗真菌药物，因此其预期疗效PK/PD参数为fAUC/MIC。由于艾沙康唑对白色念珠菌的MIC主要集中在0.008～0.016 mg/L，而对烟曲霉菌多分布在0.25～1 mg/L，结合相关文献[13-14]，本研究分别选取fAUC0-24/MIC值>50和>1作为两者PK/PD的评价指标。同时，对不同的给药方案，均采用10 000次的Monte carlo模拟，以保证实验结果的误差控制在理想范围，分别以PTA>90%和CFR>90%作为抗真菌疗效的评价指标。

2 结果

经蒙特卡洛模拟，艾沙康唑不同给药方案对白色念珠菌和烟曲霉菌在特定MIC值下的PTA值以及对MIC群体的CFR值见图1、图2和表3。

结果显示，6种给药方案50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt和400 mg ivgtt对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%；对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。当给药剂量达到200 mg时，艾沙康唑对2种菌的CFR值已接近90%。

图1 艾沙康唑不同给药方案对白色念珠菌特定MIC值PTA值

图2 艾沙康唑不同给药方案对烟曲霉菌特定MIC值PTA值

菌株50mg，qd，po100mg，qd，po50mg，qd，ivgtt100mg，qd，ivgtt200mg，qd，ivgtt400mg，qd，ivgtt白色念珠菌38．9472．4222．5159．1988．2699．49烟曲霉菌30．6275．8815．4967．0786．1696．68

3 讨论

近年来随着免疫抑制剂的广泛使用、肿瘤放化疗的普遍开展，以及艾滋病患者的不断增加，侵袭性真菌感染的发病率急剧上升。该疾病具有难诊断、难治疗的特点，且目前临床治疗药物，如两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑等均存在较多的不足，真菌耐药性的问题也导致临床用药出现困境。三唑类抗真菌新药艾沙康唑的上市对于侵袭性真菌感染治疗具有重大意义，FDA对其适应证授予罕用药指定及QIDP认证。念珠菌是侵袭性真菌感染中最常见的病原体，其中白色念珠菌感染占50%以上；而在侵袭性曲霉感染中烟曲霉最为常见[15]。因此，本研究选择白色念珠菌和烟曲霉菌考察艾沙康唑的治疗特点，以期为临床给药方案的优化提供依据。

PK反映机体对药物的处置作用，涵盖了药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化过程。PD反映药物对机体产生的生物效应，对于抗菌药其MIC可在一定程度上反映药物对某一菌株所有分离株的敏感性，因此常作为PD的指标。

研究显示，艾沙康唑相同给药方案下对白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗效果相当，当静脉滴注日剂量达到200 mg或以上时，可满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要。由于无相应文献报道艾沙康唑200 mg维持剂量下口服给药数据，依据艾沙康唑口服生物利用度数据(生物利用度约98%)，推测当其口服给药日剂量达到200 mg或以上时，亦可满足治疗的要求。

本研究采用蒙特卡洛模拟对艾沙康唑不同给药方案的抗真菌活性进行评价，之后将继续跟踪该药物的最新研究进展和临床应用情况，进一步对不同人群的用药情况和疗效进行系统评估。

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Using Monte Carlo simulation to optimize the dosage regimen of isavuconazonium

REN Li-xiang,WANG Wan-qiu,CHAI Bao-shan*

(Biotechnology and Pharmaceutical Research Laboratory,Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co.,Ltd,Shenyang 110021,China)

Objective To evaluate the dosage regimen of isavuconazonium (ISA) by Monte Carlo simulation according to the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies and to provide evidence for its optimization.Methods Based on pharmacokinetic and susceptibility data,six dosages of ISA were used,including 50 and 100 mg by oral method (po) and 50,100,200 and 400 mg by intravenous method (iv),once daily.The probability of target attainment (PTA) and cumulative fraction of response (CFR) were simulated using Crystal Ball software.Results The CFRs were 38.94%,72.42%,22.51%,59.19%,88.26% and 99.49% toC.albicansand 30.62%,75.88%,15.491%,67.07%,86.16%,96.68% toA.fumigates,at six dosage regimens of ISA respectively (50 mg po,100 mg po,50 mg ivgtt,100 mg ivgtt,200 mg ivgtt and 400 mg ivgtt).Conclusion Strains ofC.albicansandA.fumigatuscan respond significantly to ISA (≥200 mg/d).

Isavuconazonium;Crystal Ball software;Monte Carlo simulation;PK/PD;C.albicans;A.fumigatus

2016-05-05

沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室，沈阳 110021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702020