抗精神病药物在老年痴呆症治疗中的应用

李方捷，毛叶萌

抗精神病药物在老年痴呆症治疗中的应用

李方捷，毛叶萌*

笔者通过检索万方数据库和PubMed 数据库，对相关文献进行综述，建议在老年痴呆症治疗中选择抗精神病药物需格外谨慎，必须考虑到药物是否会造成或加重躯体疾病及其不良反应，并在用药后对患者进行治疗监测。

抗精神病药物；老年痴呆症；合理用药

0 引言

随着社会经济发展，人均寿命延长，人口老龄化已经成为社会面临的一个重要问题，老年人的精神疾病越来越受到重视。老年精神疾病中，老年痴呆症患者所占比例较高，在65岁以上老年人中发生率高达2%～5%[1]。该病不仅严重影响老年人的生活质量，而且是现代社会中主要致死性疾病之一。目前老年痴呆的治疗主要以药物为主，且可供选择的药物较多。临床共有6类治疗药物：胆碱酯酶抑制剂(CHEI，Cholinesterase inhibitors)、干扰αβ形成和沉积的药物、雌激素类药物、促进脑代谢药物、中医药治疗、基因治疗[2]。除此之外，上述药物常与抗精神病药物联合使用，以控制老年痴呆的行为问题与认知障碍[3]。但是基于死亡风险的增加，药物机构在2004年颁布了在老年痴呆患者中使用非典型抗精神病药的安全警告，在2008年，安全警告扩大到所有抗精神病药物。为了使临床在老年痴呆治疗过程中更合理地使用抗精神病药物，本文检索相关文献，现综述如下。

1 抗精神病药物的选择

欧洲神经科学协会联盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)建议老年痴呆患者最初采用精神治疗与行为治疗，但药物治疗是现在最普遍的治疗手段[4]。抗精神病药物在老年痴呆患者中的不良事件发生率较高，由于老年患者常伴有躯体疾病，常与一些药物合用，如：心律失常药和乙酰胆碱酶抑制剂。即使剂量适中，也可能使认知恶化[5]。对于老年患者，使用药物应优先考虑用药安全性，其次考虑药物的疗效。

1.1 典型抗精神病药物 氯丙嗪是控制老年痴呆患者行为障碍最有效的药物，不会引起QTc间期延长。如果患者有轻度至中度行为障碍，使用氯丙嗪低剂量开始治疗(10～30 mg/d)，根据病情需要适当增加剂量是可行的，因为其在老年患者中耐受性良好，但是高剂量(90～150 mg/d)会导致更严重的功能依赖和抗胆碱能的不良反应(如便秘、认知恶化)。

若患者主要的症状是妄想和幻觉，且没有锥体外系反应，可以考虑使用氟哌啶醇(0.5～1.5 mg/d)，从低剂量开始缓慢滴定。高剂量在老年患者中使用会有心血管毒性和锥体外系反应。若氟哌啶醇控制症状无效，则推荐使用非典型抗精神病药物[6]。

1.2 非典型抗精神病药物

1.2.1 利培酮 利培酮是唯一一个在英联邦国家得到批准可短期用于老年痴呆治疗的抗精神病药物，其他抗精神病药物在文献中少有提到可长期用于治疗老年痴呆[7]。从药代动力学角度看，老年患者出现明显肝肾功能减退，药物排泄时间长、吸收较缓慢，药物敏感性相对增高。临床上考虑到老年患者吞咽能力下降，服药依从性不佳，一般使用利培酮口服液。利培酮口服液属于一种选择性多巴胺受体拮抗剂，其主要作用机制是作用于边缘系统中多巴胺受体，对黑质纹状体通路的作用小，故其在锥体外系统的不良反应较小。利培酮口服液中的成分的抗胆碱能不良反应小，药源性谵妄的发生率低，尤其适用于出现精神性症状的老年痴呆患者，其剂量能进行精确的滴定，服用方法简便，老年痴呆患者尤其适用[8]。

1.2.2 奥氮平 奥氮平是一种对5-HT、M、H1多种受体均有亲和力的新型非典型第二代一线抗精神病药物，还具有稳定心境的作用[9]。奥氮平治疗老年痴呆和精神障碍有以下特点[10]：首先，有效治疗痴呆患者的精神症状，提高患者的自理能力；其次，奥氮平在治疗中能在短时间内发挥效果，并且很少引起并发症及其他不良反应。但奥氮平片可引起嗜睡，对老年人的血糖血脂影响较大，因此，应当根据患者的不同身体状况来选择药物[11]。

虽然没有明确批准，但是非典型抗精神病药物对于老年痴呆患者精神症状的治疗有效[12]。非典型抗精神病药喹硫平用于老年痴呆患者精神行为障碍的治疗用量小、起效快、安全，不良反应小[13]。然而，对于控制幻觉妄想的痴呆患者，阿立哌唑相对于安慰剂并无优势[14]。对于中重度老年痴呆患者，轻度或刚诊断的老年痴呆患者更愿意接受抗精神病药物治疗，这不仅有利于患者，也减轻了照顾者的负担，而且治疗效果也较明显[15]。5～10 mg/d奥氮平或1.0 mg/d利培酮是目前控制阿尔兹海默病或血管性痴呆患者精神症状最适当的给药方案。在这种药物剂量下，锥体外系症状的发生率较低，但仍需注意嗜睡的问题[16]。

2 抗精神病药物在老年痴呆治疗中的不良反应

老年痴呆患者出现药物不良反应的风险增加，可能有几个因素，如年龄、存在躯体疾病、多种药物相互作用以及存在中枢神经系统疾病，导致对精神病药物的敏感。虽然有一些有关老年痴呆患者药代动力学相互作用的研究，考虑到对肝药酶的潜在影响，应该注意如下问题：①与P450酶抑制剂合用；②联合使用几个经P450酶代谢存在竞争关系的药物；③肾功能减退患者；④患者有肝脏疾病，影响药物代谢[5]。在老年患者中较易发生的不良反应见表1。

表1 抗精神病药物在老年患者中易出现的不良反应

2.1 常见的不良反应 抗精神病药物在老年痴呆患者中使用会导致一些潜在的不良反应。例如：肝功能损害、锥体外系病、迟发型运动障碍、高泌乳素血症等，但是这些可能是暂时存在的。更严重的是会导致认知损害(由多巴胺D2受体的阻滞所致)。与非经典抗精神病药物相比，传统抗精神病药物还会不同程度地引起过度镇静状态、体重增加、代谢综合征[17]。传统的抗精神病药物如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静会增加血小板聚集，一些非典型抗精神病药物如利培酮、氯氮平、奥氮平可抑制血小板5-HT2A受体，增强血小板黏附性[18]。

2.2 心脑血管系统不良反应 2005年FDA警告：所有的抗精神病药物在老年痴呆患者中使用会增加死亡风险，大部分是导致心血管事件和肺炎[7,13]。在非典型抗精神病药中，使用齐拉西酮出现QTc间期延长最多，其次是喹硫平与奥氮平。但是在出现心律失常、心脏骤停的相关风险研究中，非典型抗精神病药物出现的风险小于典型抗精神病药物[19]。患者心律失常的发生率与抗精神病药物的种类、剂量有显著关系。联合使用氯丙嗪与氯氮平的发生率最高，其次是单用氯氮平，最少的是单用阿立哌唑。抗精神病药物均有抗胆碱能作用，氯氮平的抗胆碱能作用强于该药对心脏的其他作用，在使用过程中易导致患者出现心律失常。阿立哌唑虽然也有抗胆碱能作用，但对心脏的影响较小，在致患者心电图改变方面远低于奋乃静、氯氮平及氯氮平、利培酮、喹硫平合用。研究发现，使用抗精神病药物剂量越大，患者心率失常的发生率越高[20]。

老年痴呆患者常常伴有其他躯体疾病，近年研究显示，使用利培酮或奥氮平以及其他非典型抗精神病药物在控制痴呆患者的行为症状的同时，也可能会增加中风风险[21]。

2.3 静脉血栓不良反应 老年痴呆患者使用抗精神病药物后，发生静脉血栓的风险会增加，尤其是联合使用典型抗精神病药和非典型抗精神病药物3个月后。临床医生应特别注意接受典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物治疗的患者在3个月后出现静脉血栓不良反应的临床治疗，尤其是有更加严重的风险因素，如：髋骨骨折或之前存在静脉血栓，氯氮平与喹硫平合用造成静脉血栓的风险最高。但是此风险是可以避免的，可以使用更加优化的治疗方案，对于静脉血栓风险较高的老年患者，建议单一使用抗精神病药物[22]。

2.4 糖尿病风险 糖尿病是使用抗精神病药物易出现的不良反应。老年患者使用抗精神病药物后，可能会导致糖尿病、严重的心血管疾病、中风和死亡率增加。抗精神病药物较抗抑郁药和镇静抗焦虑药更能增加糖尿病的风险，因此，老年痴呆患者在使用抗精神病药物时需要监测血糖[23]。老年患者用抗精神病药物后出现糖尿病，且在停药后消失，这是由使用抗精神病药物(奥氮平与氯氮平作用较明显[24])引起。非典型抗精神病药物与体重增加有关，还会导致血糖和三酰甘油水平升高，有引发冠状动脉疾病的风险。造成糖尿病是因为抗精神病药物会导致高三酰甘油血症，加重肥胖，生成过量的脂肪酸，最终导致胰腺障碍[25]。抗精神病药物导致糖尿病风险的概率取决于药物在血清中水平的高低：氯氮平>奥氮平>利培酮>氟哌啶醇>氯丙嗪[16]。在治疗期间应该提倡常规监测血糖和血脂水平与新型抗精神病药物。

2.5 死亡风险 有报道，在持续10周内使用非典型抗精神病药物的患者中，死亡率为4.5%，主要的死亡原因是心脏病(心脏衰竭和猝死)或肺部感染。然而新的研究发现，患者服用氟哌啶醇的死亡率是服用安慰剂的2倍，甚至高于服用非典型抗精神病药物的患者。对22 890例65岁以上患者的研究中，典型的抗精神病药物的风险更高，大剂量使用典型抗精神病药物的死亡率更高[18]。

3 抗精神病药物在老年痴呆治疗中的滥用

3.1 超适应证使用 英国国民健康保险制度(Natural human service，NHs)中，老年痴呆患者的抗精神病药物使用率很高。在近693 000例研究中，17.2%接受抗精神病药物治疗的老年患者为超剂量给药，17.6%为不恰当的超适应证给药，大多数没有有力的临床证据，也未对这些不规范使用抗精神病药物的处方进行质疑[26]。16.4%接受抗精神病药物治疗的老年痴呆患者没有精神症状[27]。因为有些患者的行为症状十分明显，医生开具抗精神病药物是为了控制症状，往往忽视在老年患者中的不良反应[28]。

3.2 超剂量给药 轻、中度的老年痴呆患者在合适的抗精神病药物剂量治疗下，发生风险的几率与抗精神病药物有关[29]。小剂量抗精神病药物可以起到镇静或者助眠作用，但在较大剂量时，易导致患者出现心律失常，且发生率不低于60%。对年龄大、病程长、长期服药、维持治疗量大的患者，在选择药物时，要考虑药物对心脏的作用，尽可能单一、小剂量用药。利培酮、阿立哌唑是临床上对心电图影响小，相对安全的抗精神病药物。联合用药时，要考虑2种药物对心脏的作用，尽量减少药物对心脏的影响，避免因严重心律失常造成患者猝死[20]。然而，在使用抗精神病药物的老年患者中，用药时间超过10个月的患者构成比较高[28]。

4 抗精神病药物的应用建议

尽管抗精神病药物在老年痴呆患者治疗中有一定的不良反应与风险，但是对于治疗效果而言，美国和欧盟的痴呆治疗指南还是有条件地推荐非典型抗精神病药物治疗痴呆的精神病性症状[30]。

在需要使用抗精神病药物控制老年痴呆患者的行为与精神症状时：①宜选择不良反应较小的非典型抗精神病药物。使用抗精神病药物不仅有利于患者，也减轻了照料者的负担，但是使用药物的风险比率仍然高于非药物治疗。②考虑到老年患者的特殊性，在使用抗精神病药物之前,必须先讨论治疗效果是否大于不良反应以及是否会有潜在的心血管系统的风险[31]。由于心血管疾病、跌倒和锥体外系病的风险，抗精神病药物使用时间不应超过12周，超过12周需要有足够的症状和风险评估才能使用[32]。③起始剂量与增加剂量要小于正常人的常用剂量，一般为1/2～1/3，停药时需要缓慢停药。④考虑患者的躯体疾病，避免使用不良反应大的抗精神病药物，同时应考虑药物联合使用时的风险。

5 结语

由于老年痴呆患者疾病的特殊性，在选用抗精神病药物时需格外谨慎。除考虑到治疗作用外，也需考虑此药物可能产生的不良反应是否会加重患者的躯体疾病。使用药物后，建议严密监测患者的心脏、药物的血药浓度、血常规、血糖、血脂及肝肾功能。也需照料者格外关注，避免患者在日常行动中摔跤。老年痴呆患者的疾病治疗以及日后的康复和照料需要医生、临床药师、护士、照料者的共同关注。

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Application of antipsychotic drugs in the treatment of Alzheimer′s disease

LI Fang-jie,MAO Ye-meng*

(Shanghai Mental Health Center,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China)

The relevant literature are retrieved through the database of WanFang and PubMed.The author suggested that the choice of antipsychotic drugs in the treatment of patients with Alzheimer′s should be paid attention to,while the adverse reactions of antipsychotic drugs should be considered,and the status of patients should be monitored after medication.

Antipsychotic drugs;Alzheimer′s disease;Rational drug use

2016-07-01

上海交通大学医学院附属精神卫生中心药剂科，上海 200030

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702027