艾塞那肽联合川芎嗪对早期2型糖尿病患者肺功能的影响

王宇思，赵晓伟，周月宏

艾塞那肽联合川芎嗪对早期2型糖尿病患者肺功能的影响

王宇思，赵晓伟，周月宏*

目的 观察艾塞那肽联合川芎嗪对早期2型糖尿病(T2DM)患者肺功能的影响。方法 收集早期(肾功能正常且未合并糖尿病视网膜病变)的T2DM患者随机分为观察组(53例)和对照组(52例)。两组均给予艾塞那肽+二甲双胍+羟苯磺酸钙胶囊，其中观察组在此基础上给予磷酸川芎嗪片，连续治疗30 d后，观察两组患者治疗前后的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、体重指数(BMI)与肺功能[肺活量(VC%)、用力肺活量(FVC%)、一秒用力呼气流量(FEV1%)、最大呼气峰流速(PEF%)、最大自主通气量(MVV%)、肺总量(TCL%)、一秒率(FEV1/FVC%)、肺一氧化碳弥散量(DLCO%)、肺单位体积一氧化碳弥散量(DLCO/VA%)]的变化情况，记录治疗过程中的不良反应。结果 治疗后，两组FBG、2hPBG均低于治疗前(P<0.05)，但BMI与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组FBG、2hPBG、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者肺功能均优于治疗前(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)。治疗过程中两组均未发生严重不良反应，仅出现轻度恶心与皮肤瘙痒，且两组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 在早期T2DM患者治疗中加用川芎嗪，能很好地改善患者的肺功能，方法安全可靠。

2型糖尿病；肺功能；艾塞那肽；川芎嗪

0 引言

随着2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病率逐年升高，相关并发症也越来越多，糖尿病相关并发症的预防与治疗也受到了重视[1]。T2DM患者中碳水化合物、脂质与蛋白质的代谢紊乱可导致多器官的损伤。T2DM诱导产生微血管病变已经得到了广泛认可[2]。目前研究最广的糖尿病微血管病变是糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)与糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease，DKD)[3]，但T2DM时很少考虑糖尿病肺血管病变。肺作为一个毛细血管密集的器官，是糖尿病的重要靶器官，大量实验证实,T2DM患者的肺功能明显低于正常人[4]。因此,广大医护工作者在未出现微血管病变时,就应该重视糖尿病肺损伤的预防与治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2014年3月至2016年4月在我院门诊及病房收集的130例(最后顺利完成实验105例，观察组53例、对照组52例)不合并微血管病变(DR与DKD)的2型糖尿病患者，所选病例既往均由我科室医护人员制定糖尿病饮食运动计划，生活作息规律、依从性较好，且肾功能检查结果正常。所选患者诊断严格遵照2011年美国T2DM及DR、DKD诊断治疗指南[5]：①出现经典的口渴、多饮、多尿及无法解释的体重减轻症状，随机血浆葡萄糖(RBS)水平≥11.1 mol/L或空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mol/L；或口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test，OGTT)结果显示：餐后2 h血糖(2hPBG)≥11.1 mol/L。②无糖尿病经典的“三多一少”症状，但血糖符合糖尿病诊断，需另日复查以明确诊断。DR眼底检查诊断标准：Ⅰ期为视网膜出现微小的血管瘤及小出血灶；Ⅱ期为视网膜出现黄白色硬化性渗出及出血斑；Ⅲ期为视网膜出现棉絮样出血斑。DKD尿液检查诊断及其分级标准参照文献[6]。肾功能不全标准为：血清肌酐(Cr)>132 μmol/L(男性),>123 μmol/L(女性),尿蛋白排泄率(AER)>30 mg/24 h 或>20 μg/min。所有病例纳入标准：①年龄32～65岁，性别不限且均为汉族人；②体重指数(BMI)20～33 kg/m2；③糖化血红蛋白(HbA1c)(6.5%0.05)，见表1。DKD与DR排查均由眼科医师及肾内科医师进行。

1.2 药物及主要试验仪器 艾塞那肽注射液，美国礼来制药有限公司，商品名：百泌达，规格：10 μg剂量刻度注射笔与5 μg剂量刻度注射笔(初次使用者)，两种笔均含有60次注射剂量的药物；二甲双胍，美国百时美施贵宝公司，500 mg/粒，商品名：格华止；羟苯磺酸钙胶囊，西安利君制药有限公司，商品名：多贝斯，规格：0.5 g/粒；磷酸川芎嗪片，中国丽珠制药集团,规格：50 mg/粒；肺功能测定用美国西普曼公司SM-2100型肺功能检查仪。

表1 两组患者治疗前一般资料比较(例，%)

1.3 方法 临床研究分为3个阶段进行，病例收集期(第-4～-2周)、导入期(第-2～0周)、试验期(第0～5周)。病例收集期收集符合诊断标准的病例130例，进入导入期，给予患者常规的二甲双胍+艾塞那肽注射液控制血糖以消除既往使用磺脲类降糖药物对本次试验的影响，在导入期内有18例患者(因实验计划与自己工作时间发生冲突而退出7例、不遵守实验规则7例、出现感冒4例)退出临床研究。导入期结束后进入试验期，按照随机分组原则将剩余112例患者分为对照组(56例)和观察组(56例)，其中对照组给予艾塞那肽注射(每日腹部皮下注射2次，为早晚餐前1 h进行，每次10 μg，首次注射者每次5 μg)+二甲双胍口服(每日2片，分别在早餐与晚餐中口服)+羟苯磺酸钙胶囊口服(每日2次口服，分别在早晚餐后30 min口服)，观察组在此基础上给予口服磷酸川芎嗪片(每日3次口服，分别在三餐后30 min口服)，最终完成临床研究的105例，观察组53例、对照组52例(两组中共有7例因经济原因退出实验)。治疗期间，患者应继续保持先前的糖尿病饮食及运动计划。治疗期间每周对两组患者进行电话随访1次，每2～4周门诊随访1次。连续治疗4周后抽取静脉血，分别进行FBG、2hPBG检测，并检测肺功能，治疗期间记录不良反应的发生情况。

1.4 观察指标

1.4.1 血液样品采集与血糖检测 抽取空腹(每日6∶00～8∶00进行，禁食水8 h以上)静脉血，测定FBG、HbA1c，OGTT实验采取口服无水葡萄糖75 g(20 mL/支的50%葡萄糖注射液7.5支加入250 mL温开水中混匀，5 min内喝完)，2 h后再次抽取肘静脉血测定2hPBG，血糖采用免疫酶法检测。

1.4.2 肺功能检测 患者接受检测时采取坐位，平静状态至少30 min，检测3次，取最佳测量值，测定肺功能各项指标(VC、FVC%、FEV1%、PEF、MVV、TCL、FEV1/FVC、DLCODLCO/VA)，为了消除年龄、身高、体重等影响，将实测值除以预计值。肺功能检测为具有经验的同一个专业人员进行。

1.4.3 不良反应记录 记录胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、皮肤不良反应(皮疹、瘙痒)，出现低血糖症状或患者自行检测指尖血糖<3.9 mmol/L均需要记录。

2 结果

2.1 两组患者完成临床研究情况比较 对照组完成导入期进入试验期完成率为92.86%(52/56)，观察组为94.64%(53/56)，两组患者完成率比较差异无统计学意义(χ2=0.152，P=0.696)。

2.2 两组患者治疗前后HbA1c、FBG、2hPBG变化情况比较 治疗前两组患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组HbA1c、FBG、2hPBG均较治疗前降低(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组BMI与治疗前及两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后肺功能情况比较 治疗后两组患者的肺功能均优于治疗前(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 不良反应 治疗过程中两组患者均未出现死亡病例，未发生严重不良反应，未行特殊处理均能缓解，两组患者不良反应发生情况见表4。

表2 两组患者治疗前后HbA1c、FBG、2hPBG比较

表3 治疗前后两组患者肺功能情况比较(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

表4 两组患者不良反应发生情况比较(例)

3 讨论

关于糖尿病肺损伤的具体机制目前仍不十分清楚，但血糖得到很好的控制后将减轻肺损伤的程度这一点已经得到明确，可能与非酶的糖基化蛋白在肺泡膜表面沉积减少有关，而这些蛋白主要由高糖状态所诱导产生[7]，与此同时，高糖状态也会导致肺泡容积降低，损伤肺泡毛细血管内皮细胞，肺泡面积减少导致气体交换面积减少，增加低氧血症的发生率，同时也增加了慢性肺疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎)的发生率，严重时将导致心衰的发生，胰岛素的使用能延缓肺血管的损伤[8]。此外，高糖状态将导致肺血管发生过氧化损伤，导致炎症反应的产生，加重肺功能损伤[9]。而目前在糖尿病的预防与治疗中往往只针对肾与视网膜的损伤，很少关心肺损伤。且临床中很多医务工作者只在出现相关的微血管并发症后才开始采取积极的治疗，而很多患者即使没有出现实验室检查相关指标的变化与临床症状时就已经出现了微血管的变化，血管发生痉挛而导致相应器官的供血减少，表现为相应动脉的阻力指数(Resistivity index，RI)升高，此时器官处于缺血缺氧状态，因此在该期就必须积极给予控制血糖与改善循环，以很好地控制并发症的发生，而临床治疗时往往忽略了该期[10-11]，因此，本临床研究选取了未出现微血管病变期(DKD与DR)的患者进行干预治疗。

临床上能够有效控制血糖、预防并发症的药物很多，目前多使用多种降糖药物进行联合治疗。艾塞那肽作为一种人工合成的胰高血糖素样肽-1(Glucagon likepeptide-1，GLP-1)类似物，通过激动GLP-1受体而发挥类似作用，在T2DM治疗中已得到广泛认可。其与二甲双胍联合治疗也普遍用于临床治疗[12]。糖尿病患者存在GLP-1作用缺陷，这一缺陷导致了胰岛B细胞功能障碍，后者是T2DM的主要发病机制。因此，人为增加GLP-1或延缓其降解是治疗T2DM的新途径，且对患者体重无影响[13]。研究表明，艾塞那肽主要通过以下途径治疗T2DM：①促进进食后胰岛素的分泌量进而抑制餐后高血糖[14]；②激活下丘脑饱食中枢产生饱腹感而抑制进食，抑制体重增加；③保护胰岛B细胞，抑制其凋亡，调节其功能[15]。

糖尿病微血管病变的主要病理学表现为微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。目前研究较多的是氧化应激导致血管内皮慢性炎症反应，导致内皮细胞凋亡与纤维化改变[16]。机体受到内、外界环境中有害刺激时，机体内细胞清除自由基及活性氧类物质能力降低，导致氧化应激的产生，进而损伤细胞[17]。糖尿病肺损伤主要累及肺泡毛细血管及其肺间质，植物神经受损也较常见。主要有以下几种学说：组织蛋白非酶糖基化(NEG)、氧化应激(OS)、胰岛素抵抗、局部防御功能改变等。肺部血供丰富、毛细血管网密度高，在高血糖的作用下易发生物质代谢紊乱而加重损伤。高糖所诱发的自由基产生超出了抗氧化酶的清除能力[18]。Brownleen[19]提出了糖尿病并发症的4种学说：多元醇途径学说、糖基化终产物(AGES)途径学说、蛋白激酶C(PKC)途径和氨基已糖途径学说，但这些理论核心点均是高糖诱导线粒体产生大量自由基[20]。

川芎嗪是中药提取物，是一种钙离子拮抗剂，能很好地缓解血管痉挛，调节微血管舒缩功能，抑制血管纤维化的形成，进而抑制血栓形成，还有一定的降低血液黏度与改善细胞氧供等功效，可用于微血管功能障碍的治疗[21-22]。川芎嗪还可以抑制炎症反应，降低缺血再灌注治疗时产生的自由基，调节灌注压的作用，且具有选择性高、抗原性低、半衰期长等特点[23-24]。本研究显示，治疗前两组患者HbA1c、FBG、2hPBG比较差异无统计学意义，治疗后两组HbA1c、FBG、2hPBG均较治疗前有所降低，说明加用川芎嗪后并不能很好地降低血糖，可能与本次临床研究治疗时间仅为30 d、发挥作用时间较慢有关。而治疗后两组患者的肺功能均得到了改善，说明控制好血糖能改善肺功能，而观察组的肺功能优于对照组，说明在控制血糖的基础上给予改善循环的治疗，能很好地调节肺功能血供而达到改善肺功能的作用。此外,两组患者治疗前后BMI比较差异无统计学意义，说明艾塞那肽在降糖的同时对患者体重无影响[13]。观察组的临床疗效优于对照组，说明加用川芎嗪能很好地改善T2DM的DR情况，治疗过程中两组均未发生严重不良反应，其最常见的不良反应为胃肠道不良反应[13]，而未发生急性胰腺炎。说明该治疗方案安全有效。

T2DM患者存在微血管病变而导致脏器功能降低。因此,治疗T2DM核心点是控制好血糖,预防微血管损伤。本研究为糖尿病的治疗提出了肺这一新的治疗靶器官。治疗及预防糖尿病肺损伤在今后将越来越受到患者及其医护人员的重视。

[1]Ronald CWM,Juliana CNC.Type 2 diabetes in East Asians:similarities and differences with populations in Europe and the United States[J].Ann N Y Acad Sci,2013,1281:64-91.

[2]Sarwar N,Gao P,Seshasai SR,et al.Emerging Risk Factors Collaboration.Diabetes mellitus,fasting blood glucose concentration,and risk of vascular disease:a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies[J].Lancet,2010,375:2215-2222.

[3]Murea M,Ma L,Freedman BI.Genetic and environmental factors associated with type 2 diabetes and diabetic vascular complications[J].Rev Diabet Stud,2012,9:6-22.

[4]S A,S M,P G,et al.Alveolar gas exchange and pulmonary functions in patients with type II diabetes mellitus[J].J Clin Diagn Res,2013,7(9):1874-1877.

[5]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2007[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 1):S11-S61.

[6]Guidelines_commentaries[EB/OL].https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_commentaries.2016-5-5.

[7]Cavan DA,Parkes A,O′Donnell MJ,et al.Lung function and diabetes[J].Respir Med,1991,85:257-258.

[8]Hsia CC,Raskin P.Lung function changes related to diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther,2007,9(Suppl 1):S73-S82.

[9]Tan K,Chow W,Tam S,et al.Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87:563-568.

[10]Güven D,Ozdemir H,Hasanreisoglu B.Hemodynamic alterations in diabetic retinopathy[J].Ophthalmology,1996,103:1245-1249.

[11]Kawagishi T,Nishizawa Y,Emoto M,et al.Impaired retinal artery blood flow in IDDM patients before clinical manifestations of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care,1995,18:1544-1549.

[12]陈晓媛,孟珠含,霍珊,等.艾塞那肽与二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效比较[J].中国老年学杂志,2013,33(6):1374-1375.

[13]Hayes MR,Jonghe BC,Kanoski SE.Role of the glucapon-like-eptide-1 receptor in the control of energy balance [J].Physiol Behav,2010,100(5):503-510.

[14]范晓霞,刘学良,姚勇利.艾塞那肽对高海拔地区超重和肥胖2型糖尿病患者的疗效及安全性[J].实用医学杂志,2015,31(4):647-649.

[15]蒋建家,牟伦盼,林振忠,等.艾塞那肽对糖调节受损肥胖者血胰岛素及胰岛素抵抗的影响[J].中华糖尿病杂志,2013,5(8):481-485.

[16]Kowluru RA,Tang J,Kern TS.Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia Ⅶ.Effect of long-term administration of antioxidants on the development of rentinopathy[J].Diabete,2001,50(6):1938-1942.

[17]Tsai CJ,Hsieh CJ,Tung SC,et al.Acute blood glucose fluctuations can decrease blood glutathione and adiponectin levels in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,98(2):257-263.

[18]Patel H,Chen J,Das KC,et al.Hyperglycemia induces differential change in oxidative stress at gene expression and functional levels in HUVEC and HMVEC[J].Cardiovasc Dialectol,2013,12:142-146.

[19]Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism[J].Diabetes,2005,54(6):1615-1625.

[20]邓伟吾.糖尿病的肺功能损害和肺部并发症[J].临床肺科杂志,2010,15(2):903-905．

[21]周伟,彧爽,刘思颖,等.川芎嗪联合前列地尔治疗背景性糖尿病视网膜病变疗效的临床观察[J].现代生物医学进展,2012,12(14):2713-2714.

[22]杨政道,张继方,侯豪华,等.川芎嗪对庆大霉素耳中毒豚鼠耳蜗组织caspase-3 的表达及ABR阈值的影响[J].沈阳医学院学报,2016,18(5):403-409.

[23]Mabuchi F,Aihara M,Mackey MR,et al.Regional optic nerve damage in experimental mouse glaucoma [J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(12):4352-4358.

[24]卢娜,王宝英,魏林郁,等.低氧预处理对大鼠缺血-再灌注性脑损伤中凋亡及Fas和Fas-L蛋白表达的影响[J].中国临床康复,2006,10(46):120-123.

Effect of exenatide combined with ligustrazine on pulmonary function of patients with early T2DM

WANG Yu-si,ZHAO Xiao-wei,ZHOU Yue-hong*

(Department of Endocrinology,the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,China)

Objective To observe the effect of exenatide combined with ligustrazine on lung function of patients with early type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods Early T2DM patients without diabetic kidney disease (DKD) or diabetic retinopathy (DR) were selected and randomly divided into observation group (n=53) and control group (n=52).All the patients in the two groups were given exenatide+metformin+dobes,and observation group were also given ligustrazine,two groups being treated for 30 d.After treatment,the changes of fasting plasma glucose (FBG) 2-hour postprandial blood glucose (2hPBG),body mass index (BMI),and pulmonary function (VC%,FVC%,FEV1%,PEF%,MVV%,TLC%,FEV1/FVC%,DLCO%,and DLCO/VA%) were observed.Results After treatment,the FBG and 2hPBG of the two groups decreased (P<0.05),but no significant difference was observed in BMI (P>0.05).After treatment,there was no significant difference in FBG,2hPBG or BMI between the two groups (P>0.05).After treatment,the pulmonary function was improved in the two groups (P<0.05),and observation group was better than control group (P<0.05).There was no severe adverse reaction in the two groups during the treatment;there were only mild adverse effects and skin itching,and there was no significant difference on them between the two groups (P>0.05).Conclusion Adding ligustrazine can improve the lung function of early T2DM patients,and the method is safe and reliable.

Type 2 diabetes mellitus;Pulmonary function;Exenatide;Ligustrazine

2016-07-09

沈阳医学院附属中心医院内分泌科，沈阳 110024

沈阳市科技计划项目基金(F13-220-9-10)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702011

*通信作者