不同剂量右美托咪定在癫痫病灶切除术中的临床研究

沈 洁，纪 永，金 秋，吴辉辉

不同剂量右美托咪定在癫痫病灶切除术中的临床研究

沈 洁1*，纪 永2，金 秋3，吴辉辉4

目的 观察不同剂量右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)在皮层脑电图监测下行癫痫病灶切除术中对脑功能区域定位及麻醉苏醒期的影响，旨在探讨用于癫痫外科手术麻醉的适宜的右美托咪定剂量。方法 选择因顽固性癫痫择期开颅行病灶切除术的80例患者，随机均分4组，分别为右美托咪定1组(D1组)、右美托咪定2组(D2组)、右美托咪定3组(D3组)和生理盐水对照组(NS组)。DEX组麻醉诱导前均输注负荷量右美托咪定0.4 μg/kg，之后D1组、D2组和D3组分别持续泵注右美托咪定0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)，直至病灶切除硬脑膜缝合结束，NS组给予等量生理盐水。四组患者均给予舒芬太尼、得普利麻和罗库溴胺全麻诱导，得普利麻靶控输注2.0～2.5 μg/mL，瑞芬太尼3～6 μg/(kg·h)静脉输注，顺苯磺阿曲库胺0.5 mg/kg单次静脉注射维持麻醉，切开硬脑膜时停止瑞芬太尼输注，行ECoG监测前，将得普利麻的靶浓度设为1.6 μg/mL，ECoG监测完成后各药物恢复之前维持剂量。手术结束后，停用所有药物，待患者自主呼吸恢复、拔除气管导管、生命体征平稳后送入麻醉恢复室。记录气管插管、切皮、拔管等各时间点的MAP、HR、苏醒时间、拔管时间及围术期不良反应例数；记录调整时间及爆发抑制发生例数，选择基线稳定、无干扰的10 s描记图为统计对象，计算各脑电波形的频率和波幅。结果 插管即刻和拔管时，DEX组HR低于NS组(P<0.05)；手术结束拔除气管导管时，DEX组MAP低于NS组(P<0.05)。D3组患者苏醒时间、拔管时间较NS组、D1组和D2组延长(P<0.05)，D1组、D2组与NS组比较、D1组与D2组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；D3组拔管剧烈呛咳和躁动例数较NS组减少(P<0.05)，D2组患者躁动例数较NS组减少(P<0.05)，各组均未发生呼吸抑制和术中知晓。术中ECoG监测显示，各组患者棘波频率和波幅比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组的调整时间较DEX组延长(P<0.05)。各组患者的爆发抑制发生例数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 右美托咪定0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)复合丙泊酚和瑞芬太尼对术中脑电监测下切除癫痫病灶手术麻醉是安全有效的，其中0.3 μg/(kg·h)效果最佳。

右美托咪定；癫痫；皮层脑电图；全凭静脉麻醉

0 引言

癫痫是一种常见的神经系统疾病，手术治疗已成为难治性癫痫的重要治疗手段，而准确的癫痫病灶定位是手术成功与否的关键。术中皮层脑电图(Electrocorticogram，ECoG)监测是癫痫病灶定位的重要手段之一，而其在术中受很多麻醉药(特别是吸入麻醉药)的影响，因此，合理选择麻醉药及确定用量是快速监测病灶的关键所在[1-2]。近年来，高选择性α2受体激动剂右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)在功能神经外科手术的作用成为研究热点[3-4]。前期研究在ECoG监测下行癫痫病灶切除术中，采用DEX辅助下复合得普利麻和瑞芬太尼全凭静脉麻醉，结果显示，复合DEX对术中脑电图影响较小，同时其抗交感作用对麻醉诱导气管插管和苏醒期拔管时血液动力学的波动起到了稳定作用，并且减少了全麻恢复期寒战、谵妄等不良反应，为临床癫痫患者手术麻醉提供了较好的麻醉方式[5]。本研究观察不同剂量DEX在皮层脑电图监测下行癫痫病灶切除术中对脑功能区域定位及麻醉苏醒期的影响，旨在探讨用于癫痫外科手术麻醉适宜的DEX剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年2月至2014年5月在我院神经外科住院、因顽固性癫痫择期开颅行病灶切除术的患者，共80例，其中男46例，女34例，年龄18～55岁，体重45～75 kg，ASAⅠ～Ⅱ级。术前经脑电图、MRI确诊，因长期、系统服用抗癫痫药物均不能有效控制癫痫发作入院。80例患者随机分成4组：右美托咪定1组(D1组)、右美托咪定2组(D2组)、右美托咪定3组(D3组)和生理盐水对照组(NS组)，每组20例。

1.2 麻醉方法 术前所有患者均不使用镇静药物，抗癫痫药物可服用至手术当日。入室后连接监护仪常规监测血压(MAP)、心率(HR)、心电图(ECG)和脉搏血氧饱和度(SpO2)。桡动脉穿刺直接动脉测压。DEX组麻醉诱导前均输注负荷量右美托咪定(规格：2 mL∶200 μg，批号：15082132，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.4 μg/kg(输注时间10 min)，之后D1、D2和D3组分别持续泵注右美托咪定0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)，直至病灶切除硬脑膜缝合结束；NS组予等量生理盐水。四组患者均采用舒芬太尼0.3 μg/kg、得普利麻TCI血药浓度4.5 μg/mL、罗库溴胺0.8 mg/kg全麻诱导，气管插管，维持PETCO2为28～32 mmHg。得普利麻靶控输注2.0～2.5 μg/mL，瑞芬太尼3～6 μg/(kg·h)静脉输注，顺苯磺阿曲库胺0.5 mg/kg单次静脉注射维持麻醉。切开硬脑膜时停止瑞芬太尼输注。行ECoG监测前将得普利麻靶浓度设为1.6 μg/mL，ECoG监测完成后各药物恢复之前维持剂量。手术结束后，停用所有药物，待患者自主呼吸恢复、吞咽呛咳反射恢复，拔除气管导管，送入麻醉恢复室。

1.3 观察指标

1.3.1 记录各组患者麻醉前(T0)、插管前(负荷量输注完毕，T1)、插管即刻(T2)、切皮(T3)、拔管(T4)各时间点的MAP和HR。

1.3.2 记录苏醒时间(缝皮完毕停药至患者苏醒)、拔管时间(停药至拔出气管导管时间)及围术期不良反应(拔管剧烈呛咳，躁动，恶心呕吐，呼吸抑制，术中知晓)的发生例数。

1.3.3 ECoG监测 术中开始进行ECoG监测时，选择基线稳定、无干扰的10 s描记图，由专业的脑电生理专家计算各脑电波形的频率和波幅；记录术中调节得普利麻靶浓度至ECoG出现明确棘波所需时间(调整时间)以及监测过程中爆发抑制发生例数。

2 结果

2.1 患者一般情况比较 各组患者性别比例、年龄、体重、病灶部位及手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 血流动力学比较 各组T0～T3时MAP比较差异无统计学意义(P>0.05)；T4时，DEX组MAP低于NS组(P<0.05)。输注完毕负荷剂量右美托咪定10 min后，DEX组患者插管前HR较入室基础值降低(P<0.05)；T2时，DEX组HR低于NS组(P<0.05)，而NS组HR较入室时升高(P<0.05)；拔管时，DEX组HR低于NS组(P<0.05)，但各DEX组间MAP和HR比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 各组患者一般资料及手术时间比较(例)

表2 各组不同时间点MAP、HR比较

注：*与T0时比较，P<0.05；#与NS组比较，P<0.05

2.3 苏醒时间、拔管时间及围术期不良反应 D3组患者苏醒时间、拔管时间与NS组、D1组和D2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，D1组和D2组与NS组比较、D1组与D2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。D3组患者拔管剧烈呛咳和躁动发生例数较NS组明显减少(P<0.05)，D2组患者躁动发生例数较NS组明显减少(P<0.05)，各组均未发生呼吸抑制和术中知晓，见表3、表4。

2.4 神经电生理学资料分析及药物调整时间 术前NREM睡眠时相EEG监测显示，各组患者棘波、背景波的频率和波幅大小比较差异无统计学意义(P>0.05)；术中ECoG监测显示，各组患者棘波频率和波幅比较差异无统计学意义；DEX组背景波频率和波幅较NS组略有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。各组爆发抑制发生例数比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组调整时间较DEX组延长(P<0.05)，见表5。

表3 各组患者苏醒、拔管时间比较(min)

注：△与NS组、D1组和D2组比较，P<0.05

表4 各组围术期不良反应(例，%)

注：*与NS组比较，P<0.05

表5 各组神经电生理学资料

注：*与NS组比较，P<0.05

3 讨论

由于吸入麻醉药对皮层脑电图的影响较大，所以功能神经外科手术麻醉基本以静脉麻醉为主，但许多静脉麻醉药物随浓度的改变也能引起EEG频率、波幅和波形的改变[6-7]。氯胺酮有明显的抗癫痫作用，不能用于癫痫手术[8]。有研究表明，依托咪酯应用于非癫痫患者不会产生异常脑电图和症状，但也有报道认为部分患者会出现神经兴奋症状。关于丙泊酚对癫痫患者脑电图的影响，有研究显示，丙泊酚无抗惊厥作用，可诱发异常放电，激发癫痫棘波；也有研究者认为，其对癫痫棘波的影响不大[9]。笔者前期研究结果表明，丙泊酚2.0～2.5 μg/mL的临床剂量对皮层脑电图基本没有影响，而为了保证一定麻醉深度和患者的舒适及循环的稳定，在静脉麻醉基础上应用右美托咪定作为麻醉辅助用药，取得了满意的效果。但该研究对其药物剂量选择只是做了初步探讨。本研究选用三组不同浓度的右美托咪定剂量，观察其对皮层脑电图及麻醉苏醒期的影响，进一步探讨右美托咪定的剂量效应及较为合理的用药剂量。

右美托咪定是新型的α2受体激动剂，作用于大脑皮层下区域，不同于其他全麻药，作用于GABA(Gamma-aminobutyric acid)系统，不干扰大脑正常电脉冲活动，不损害认知功能(GABA系统与认知功能及干扰脑电活动有关)[10-11]。不同部位的α2肾上腺素能受体具有不同的生理学作用，激动脑干蓝斑核上α2肾上腺素能受体，发挥镇静、催眠和抗焦虑效应。右美托咪定对α2受体的选择性(α2∶α1=1 620∶1)是同类药物可乐定(α2∶α1=220∶1)的8倍，避免α1受体激动带来的不良反应，被临床视为单纯α2肾上腺素能受体激动剂，具有广阔的应用前景。另外，有报道，右美托咪定与其他镇静药物不同，主要作用部位在脑干蓝斑核，可产生一种与自然睡眠相似的镇静状态[12-14]。基于此理论，笔者前期研究选择右美托咪定复合丙泊酚及瑞芬太尼用于功能性神经外科手术癫痫病灶切除术中，结果显示，其不仅能满足术中监测脑电图对临床麻醉的特殊要求，还能保证患者整个手术中血液动力学的平稳，并减少术后躁动等不良反应的发生。

本研究中，术中脑电监测探测癫痫病灶时，采用0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)右美托咪定，而麻醉诱导及术中维持时，其他药物浓度、用量保持一致，结果显示，插管即刻、拔管时，DEX组HR低于NS组，手术结束拔除气管导管时，DEX组MAP低于NS组，表明3个剂量右美托咪定对麻醉诱导气管插管及麻醉苏醒拔管时的应激反应均有一定的抑制作用。D3组患者苏醒时间较NS组、D1组和D2组延长，拔管时间较NS组延长，但D1组、D2组患者的苏醒时间和拔管时间与NS组比较、D1组与D2组比较差异均无统计学意义；D3组拔管剧烈呛咳和躁动发生例数较NS组减少，D2组患者躁动发生例数较NS组减少，各组均未发生呼吸抑制和术中知晓；术中ECoG监测各组患者棘波频率和波幅无显著差异；各组患者的爆发抑制发生例数比较差异无统计学意义；对照组调整时间较DEX组延长。结果表明，右美托咪定3种剂量用药不影响术中ECoG监测，可加快监测到有效脑电棘波的调整时间，对术后苏醒期躁动有一定控制作用。0.2 μg/(kg·h)剂量能满足对术中脑电图监测无影响，但对麻醉诱导及苏醒期应激反应引起的循环波动抑制作用较弱；0.4 μg/(kg·h)对术中脑电图监测无影响，同时对麻醉诱导及苏醒期应激反应引起的循环波动具有很好的抑制作用，但对苏醒时间的影响较大，使拔管、苏醒时间延长，影响术者对患者进行手术效果的评估，引起家属担忧；而D2组0.3 μg/(kg·h)剂量不仅对麻醉诱导气管插管及麻醉苏醒拔管时的应激反应有一定的抑制作用，对苏醒期躁动有较好的抑制作用，而且不延长苏醒时间，表明应用右美托咪定0.3 μg/(kg·h)持续输注是开颅癫痫病灶切除脑电图定位手术的适宜剂量。

本研究中选用的3种右美托咪定剂量均在临床用量范围内，可安全有效地用于术中脑电监测探测癫痫病灶的手术中，但以0.3 g/(kg·h)剂量的效果最好，其对术中ECoG监测不产生影响，且调整时间短，同时，可维持患者的血液动力学稳定，保证安全舒适的麻醉苏醒期。此外，以右美托咪定作为麻醉辅助用药可以减少静脉麻醉药用量，且其抗交感神经作用维持了麻醉诱导及苏醒拔管期的血液动力学稳定，对呼吸抑制没有影响，适合作为辅助用药应用于功能神经外科手术麻醉中。Talke等[8]研究显示，输注右美托咪定不减少癫痫病灶的发作活动，对癫痫病灶切除手术，可能是一种较为合适的麻醉辅助用药，与本研究结果一致。有报道，使用右美托咪定不会干扰脑电生理监测[15]。本研究表明，右美托咪定0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)复合小剂量丙泊酚和瑞芬太尼，对术中脑电监测均没有明显的影响，对手术麻醉较强的应激反应有一定的抑制作用，可维持血液动力学的平稳，同时对麻醉苏醒期的躁动有一定抑制作用，无呼吸抑制和术中知晓病例。其中，0.4 μg/(kg·h)组苏醒时间延长，在可控允许范围内。因此，采用右美托咪定0.2、0.3、0.4 μg/(kg·h)复合丙泊酚和瑞芬太尼，对术中脑电监测下切除癫痫病灶手术麻醉安全有效，其中以0.3 μg/(kg·h)组最为适宜。

右美托咪定通过兴奋脑干蓝斑核内的α2肾上腺受体，产生剂量依赖性的独特的镇静、催眠和抗焦虑作用，且能减少脑灌注量，降低脑代谢[16]；此外，有研究表明，右美托咪定在动物脑缺血模型、局部脑缺血模型和缺血脑损伤模型中有神经保护作用[17]，而在癫痫病灶切除术中应用右美托咪定是否具有神经保护作用以及可能的机制有待于进一步探讨。

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Clinical study on different dosage of dexmedetomidine in the anesthetic management of epilepsy resection under electrocorticography monitoring

SHEN Jie1*,JI Yong2,JIN Qiu3,WU Hui-hui4

(1.Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China; 2.First People′s Hospital of Jining, Jining 272011, China; 3.Fushun Petrochemical General Hospital, Fushun 113006, China; 4.First People′s Hospital of Shanghai, Shanghai 201600, China)

Objective To observe the effect of intravenous anesthesia with different dosage of dexmedetomidine(DEX) on brain mapping and anesthesia recovery period during epilepsy resection under electrocorticography monitoring.Methods Eighty obstinate epilepsy patients expected for operation were randomly divided into 4 groups:DEX groups (group D1,group D2and group D3) and control group (group NS).In DEX groups,a loading dose of 0.4 μg/kg DEX was slowly injected within 10 min,followed by 0.2,0.3 and 0.4 μg/(kg·h) DEX for D1,D2and D3,respectively,which was maintained until the incision of epilepsy foci.Group NS was given 0.9% normal saline.The anesthesia was induced with sufentanyl,propofol and rocuronium and maintained with target controlled infusion (TCI) of propofol 2.0～2.5 μg/mL,remifentanil 3～6 μg/(kg·h) and cisatracurium 0.5 mg/kg.Remifentanil was stopped when the dura mater was cut,and the target concentration of propofol was set at 1.6 μg/mL before electrocorticogram (ECoG) was monitored.All the concentrations of drugs were recovered after ECoG was monitored.All the drugs were stopped after operation,and the patients were sent to the awake room when the life sign was stable.The MAP and HR were continuously recorded at the time points of intubation,skin incision and extubation.The awake time,time of extubation and the number of adverse reactions were recorded.The 10 s scanning maps without interference were chosen to calculate the frequency and amplitude of spine by electrophysiology experts.The time of location of epilepsy loci and the number of burst suppression were recorded.Results Compared with group NS,the HR in group DEX was lower (P<0.05) at the time points of intubation and extubation,and the MAP was lower at extubation (P<0.05).The awake time and extubation time in group D3was longer than those of the other groups (P<0.05).There was no significant difference between group D1(or group D2) and group NS (P>0.05) or between group D1and group D2(P>0.05).Compared with group NS,the incidence of severe cough and agitation in group D3and agitation in group D2were lower (P<0.05).No respiratory depression and intraoperative awareness was observed.There was no significant difference in the frequency and amplitude of spine among the groups,and the setting-up time in group NS was longer than that of group DEX(P<0.05).There was no significant difference in the number of patients with burst suppression was found among the groups (P>0.05).Conclusion Dexmedetomidine of 0.2,0.3 and 0.4 μg/(kg·h)combined with remifentanil and propofol is effective and safe in the anesthesia in epilepsy resection under electrocorticography monitoring,and the effect is best when the concentration of dexmedetomidine is 0.3 μg/(kg·h).

Dexmedetomidine;Epilepsy;Electrocorticography;Total intravenous anesthesia

2016-07-13

1.中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004;2.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272011；3.抚顺市石化总医院，辽宁 抚顺113006；4.上海市第一人民医院，上海 201600

辽宁省科学技术项目(2013225049)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702012

*通信作者