大剂量羟考酮在肿瘤晚期患者中止痛治疗的临床分析

李 娜，王玉梅，郑 暄，崔 檬

大剂量羟考酮在肿瘤晚期患者中止痛治疗的临床分析

李 娜，王玉梅*，郑 暄，崔 檬

目的 研究不同剂量羟考酮在肿瘤晚期患者中的使用效果，尤其是大剂量羟考酮的安全性。方法 对我院宁养病房2011年1月至2016年6月期间住院应用羟考酮的295例恶性肿瘤晚期患者进行回顾性分析及随访，将患者分成小剂量组(<30 mg)、中等剂量组(30～149 mg)及大剂量组(≥150 mg),收集患者的一般资料及临床数据，并对其进行统计分析。结果 43例晚期肿瘤患者使用大剂量羟考酮，与小剂量组及中等剂量组比较，不良反应及生存期差异无统计学意义(P>0.05)。其中妇科恶性肿瘤、骨转移、骨痛及神经病理性疼痛患者需要更大剂量的羟考酮，差异有统计学意义。结论 羟考酮可有效控制恶性肿瘤晚期患者的癌痛，对传统剂量效果不佳的患者，大剂量羟考酮安全有效，不缩短患者的生存期。

羟考酮；肿瘤晚期；不良反应；生存期

0 引言

疼痛作为癌症患者最常见的症状，已经成为人类第五生命体征[1]，因此，以止痛为主的姑息治疗在肿瘤晚期治疗中占重要地位。WHO针对癌痛制定三阶梯治疗原则，阿片类药物是治疗癌痛的主要药物。羟考酮是半合成的阿片类激动剂，属于强阿片类镇痛药物。本文研究不同剂量羟考酮在肿瘤晚期患者中的使用情况，尤其是大剂量羟考酮的不良反应及其对生存期的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 对我院宁养病房2011年1月至2016年6月期间住院的恶性肿瘤晚期患者进行回顾性分析及随访。选取应用羟考酮治疗的295例患者，男168例，女127例，年龄31～89(66.6±12.5)岁，其中重度疼痛160例，中度疼痛135例。肺癌107例，乳腺癌18例，消化系统恶性肿瘤100例(其中肝癌21例，胰腺癌21例，胃癌16例，结肠癌15例，直肠癌9例，胆管癌8例，食管癌6例，十二指肠癌3例，胆囊癌1例)，泌尿系统恶性肿瘤24例(其中肾癌9例，膀胱癌8例，前列腺癌6例，输尿管癌1例)，妇科恶性肿瘤30例(其中宫颈癌21例，子宫内膜癌7例，卵巢癌2例)，其他16例(包括骨肉瘤、黑色素瘤及口腔癌)。133例既往有阿片类药物止痛史。患者均为病理证实或经临床、影像确诊的恶性肿瘤患者，根据三阶梯止痛原则，需应用第三阶梯止痛药物，且患者可口服药物，同时可配合疼痛评估。

入选的患者中，113例为入院前已开始应用羟考酮，192例为入院后开始应用羟考酮止痛治疗。收集患者的一般资料及临床数据，一般资料包括性别、年龄，临床数据包括疼痛程度、每日剂量、原发肿瘤病灶、转移情况、联合用药、不良反应及生存期。

1.2 分组 每日最大口服羟考酮剂量按Edmonton分类法(将羟考酮剂量根据转换系数2∶1转换成吗啡)将患者分成3组，低剂量组(<30 mg)、中等剂量组(30～149 mg)及高剂量组(≥150 mg)。

1.3 疼痛程度评估 采用数字强度分级法(NRS)评估患者疼痛程度，0代表无痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。1.4 安全性分析 统计药物的不良反应，包括便秘、恶心呕吐、口干、头晕嗜睡、多汗、尿潴留、皮疹瘙痒、谵妄幻觉及呼吸抑制。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，各组数据比较采用方差分析、卡方检验及生存分析(Kaplan-Meier)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本文共选取295例应用羟考酮止痛治疗的患者，其中，252例患者(85.42%)使用常规剂量的羟考酮[使用小剂量羟考酮者79例(26.78%)，使用中等剂量羟考酮者173例(58.64%)]，43例患者(14.58%)使用大剂量羟考酮[其中11例(3.73%)患者使用极大剂量羟考酮]。

2.1 三组年龄、性别比较 295例患者的平均年龄为(66.6±12.5)岁，高剂量组患者的平均年龄略小于低剂量组及中等剂量组，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。男性患者占56.9%，各组间男女比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。男性患者需要羟考酮的平均剂量为(73.4±51.4)mg，而女性为(86.9±94.8)mg，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 原发肿瘤 为了研究原发肿瘤与羟考酮剂量的关系，对三组患者原发肿瘤比例进行分析，三组间肺癌、乳腺癌、消化系统及泌尿系统恶性肿瘤例数比较差异无统计学意义(P>0.05)，而三组妇科恶性肿瘤例数比较差异有统计学意义(P<0.05)。30例妇科恶性肿瘤(卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌)患者中，有9例患者(30.00%)需要大剂量羟考酮。见表2。

表1 三组患者的一般情况比较

表2 三组患者的原发肿瘤情况比较(例，%)

2.3 转移情况 分别统计存在骨转移、肺转移、肝转移及脑转移的例数，通过比较三组各转移部位的比例与无此处转移的比例，分析转移情况与羟考酮剂量的关系。本研究中，有114例(38.6%)患者存在骨转移，三组骨转移病例数比较差异有统计学意义(P<0.01)，骨转移患者需要更大剂量的羟考酮，而其他转移部位差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者的转移情况比较(例，%)

2.4 疼痛情况 共151例内脏性疼痛患者，其中13例(8.6%)需要高剂量羟考酮，而21.6%的骨痛患者、25.7%的神经病理性疼痛患者需要高剂量羟考酮。三组患者内脏性疼痛、骨痛、神经病理性疼例数比较差异有统计学意义(P<0.05)，骨痛、神经病理性疼痛的患者需要更大剂量的羟考酮。见表4。

通过NRS评估患者的疼痛程度，分析三组患者的疼痛程度，结果显示，三组疼痛程度比较差异有统计学意义，疼痛程度与羟考酮剂量呈正相关(P<0.01)。见表4。

表4 三组患者疼痛情况比较(例，%)

注：*部分患者同时存在2种疼痛类型

2.5 联合用药类型 本研究中，骨痛患者多联合应用非甾体抗炎药、双磷酸盐类药物或激素，神经病理性疼痛患者加用抗惊厥药物或三环类抗抑郁药。62例患者(大部分为神经病理性疼痛、脑转移或骨转移的患者)应用激素。对于抑郁、焦虑或躁动的患者，需要加用抗抑郁药或抗焦虑药作为辅助用药。

对43例需要大剂量羟考酮的患者情况进行分析，20例骨痛患者接受非甾体抗炎药的治疗，其中9例同时加用双磷酸盐类药物；16例神经病理性疼痛患者使用加巴喷丁，2例神经病理性疼痛加用阿米替林联合止痛治疗；8例情绪抑郁患者应用瑞美隆或欣百达抗抑郁，4例情绪焦虑患者应用安定镇静治疗。

2.6 不良反应 见表5。最常见的不良反应为便秘(32.45%)、恶心呕吐(23.39%)及口干(12.20%)，其余不良反应包括头晕、嗜睡(10.17%)、多汗(9.49%)、尿潴留(4.07%)、皮疹、瘙痒(5.08%)、谵妄、幻觉(2.37%)及呼吸抑制(0.34%)，三组各项不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 三个剂量组患者的生存期比较 所有死亡病例的中位生存期为11个月，平均生存期为19.9个月，其中删除数据24例。低剂量组、中等剂量组及高剂量组患者的中位生存期分别为12、10、12个月，平均生存期分别是19.0、19.4、22.8个月，三个剂量组患者的平均生存期比较差异无统计学意义(Mantel-Cox分析P=0.573，Breslow分析P=0.38)。

表5 三组患者不良反应比较(例，%)

3 讨论

随着社会迅速发展、生活习惯改变及环境污染日益严重，我国恶性肿瘤发病率及死亡率呈明显的上升趋势[2]，肿瘤死亡已经成为我国居民的第2位死因。疼痛是癌症最常见的症状之一[3]，初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，晚期癌症疼痛的发生率约为60%～80%[4]，其中，中重度癌痛的发生率为40%～50%[4]。药物止痛对于绝大多数晚期癌痛患者是唯一可接受并受益的治疗方法[5-7]。WHO针对癌痛制定三阶梯治疗原则，目前对第二阶梯药物的使用有明显的弱化趋势，对于中重度癌痛建议直接应用强阿片类药物止痛治疗[8-10]。阿片类药物是治疗癌痛的主要药物，规范合理应用可使85%～90%的癌痛得到缓解[11-12]。尽管阿片类药物已应用于临床多年，但癌痛患者规范合理的止痛治疗仍存在问题，大约30%～50%的癌痛患者没有得到满意的疼痛控制，分析原因可能是医护人员、患者及家属对止痛药物认识不足，恐惧药物的不良反应，害怕缩短生存期[13-15]。

羟考酮是半合成的阿片类激动剂，于1917年开始应用于临床，可作用于中枢神经系统的μ受体及平滑肌的κ受体，属于强阿片类镇痛药物[16-17]。羟考酮具有半衰期短及生物利用度高等优点，其口服生物利用度为60%～87%，是吗啡生物利用度的3～4倍，符合口服给药的特征[18]。羟考酮的作用机制与吗啡类似，镇痛作用无封顶效应[19]，是治疗中重度疼痛的主要药物。临床上羟考酮常被制成复合制剂或控缓释片剂，复合制剂包括与非甾体药物复方、与阿片类拮抗剂复方等[20]。盐酸羟考酮缓释片是临床常用的控缓释制剂，包含38%的即释成分，给药1 h即可发挥作用，同时含有62%的缓释成分，镇痛作用可持续12 h，24 h内可达到稳定的血药浓度，适合对个体的镇痛药物的剂量滴定，所以目前羟考酮仍是中重度疼痛的首选药物[21]。

Bercovitch等[21]研究表明,宁养院中18%的患者需要大剂量羟考酮，平均剂量为231 mg/d，本研究中15%的患者需要大剂量羟考酮，大剂量羟考酮组的平均剂量为221 mg/d(相当于442 mg吗啡的止痛效果)。

本研究显示，三个剂量羟考酮组患者年龄比较差异无统计学意义；不同性别患者的羟考酮剂量比较差异无统计学意义；妇科恶性肿瘤、骨转移、骨痛、神经病理性疼痛的患者需要更大剂量的羟考酮，差异有统计学意义，与Bercovitch等[22-23]的研究结果相符。妇科恶性肿瘤患者需要较大剂量的镇痛药物可能与骨盆壁有丰富的神经分布有关，而骨转移可导致骨质破坏，部分骨转移灶浸润、牵拉和压迫神经，神经病理性疼痛多为肿瘤侵犯压迫神经组织、放疗及化疗损伤、术后组织黏连瘢痕神经受压等，是最难治性疼痛。肿瘤晚期患者大剂量羟考酮使用的特点,为羟考酮的使用提供了依据。

本研究中最常见的辅助用药为激素、非甾体类抗炎药或双膦酸盐类药物及抗惊厥药物或三环类抗抑郁药。使用辅助类药物能有效地提高阿片类止痛药物镇痛效果，减少阿片类药物的用量。

三个剂量组间不良反应差异无统计学意义。羟考酮的不良反应与其他阿片类药物类似，各种不良反应多发生于用药初期，随着用药时间的延长，不良反应发生率逐渐降低。最常见的不良反应为便秘，我们在使用止痛药物的同时，预防应用缓泻剂，并建议患者多进食富含纤维食物，仅有个别顽固性便秘患者需要灌肠治疗。其他不良反应发生率较低，经过对症处理后，1周左右可逐渐缓解。12例患者出现尿潴留，8例患者为轻度尿潴留，通过热敷及按摩等措施后缓解，其余4例患者需留置导尿。7例患者出现谵妄幻觉，2例自行缓解，其余5例通过羟考酮减量及给予精神类药物后好转。本研究中仅有1例患者出现呼吸抑制，该患者应用常规剂量羟考酮(每日40 mg)，且为阿片类耐受，分析原因为肾功能不全导致药物蓄积所致，停药并给予呼吸兴奋剂后好转。

晚期肿瘤患者的生存期普遍较短，生活质量一般，如何提高肿瘤患者的生活质量至关重要。既往研究显示，止痛药物的合理应用可提高患者的生活质量[24-27]。目前，我国医护人员对止痛药物认识不足，缺乏足够的使用经验，使用阿片类药物时存在顾虑，同时患者及家属恐惧止痛药物成瘾及缩短生存期，导致癌痛治疗的不充分。为了减轻医生及患者的顾虑及恐惧，研究使用止痛药物患者的预期生存期相当重要。本研究中，患者的中位生存期为11个月，各剂量组差异无统计学意义，应用大剂量羟考酮止痛治疗不会加速患者的死亡。本研究为单中心研究，因为样本量的限制，没有针对不同的肿瘤进行详细分析，希望今后可进行多中心、更大样本的研究，进一步验证羟考酮的安全性等问题。

综上所述，对于恶性肿瘤晚期患者，使用羟考酮止痛治疗可以有效控制癌痛，且不良反应小，治疗安全。对传统剂量效果不佳的患者，大剂量羟考酮是切实可行的办法，无需担心药物引起的潜在不良反应及加速死亡的可能性。

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Clinical analysis of high dose of oxycodone in the treatment of pain in patients with advanced cancer

LI Na,WANG Yu-mei*,ZHENG Xuan,CUI Meng

(Department of Hospice,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To analyze the efficacy of different doses of oxycodone for patients with advanced cancer,and to observe the safety of high-dose oxycodone.Methods Totally 295 patients with advanced cancer in hospice ward of our hospital from January 2011 to June 2016 were retrospectively analyzed and followed up.The patients were divided into low-dose group (<30 mg),mid-dose group (30～149 mg) and high-dose group (≥150 mg).The general information and clinical data of patients were analyzed and compared among the three groups.Results There were 43 patients with advanced cancer in high-dose group.There was no significant difference in the adverse reaction and survival time between high-dose group and low-dose group (or mid-dose group) (P>0.05).Patients with gynecological malignant tumors,bone metastasis,bone pain and neuropathic pain needed high-dose oxycodone.Conclusion Oxycodone can effectively control the cancer pain of patients with advanced cancer;high-dose oxycodone is safe and effective for the patients with poor efficacy who have been treated by conventional dose of oxycodone,and does not shorten the survival time.

Oxycodone;Advanced cancer;Adverse reaction;Survival time

2016-07-24

中国医科大学附属盛京医院宁养病房，沈阳 110004

辽宁省教育厅课题(L2014314)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702016

*通信作者