二甲双胍对结直肠癌预防机制的研究进展

宫 廷，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150001

专题·大肠癌

二甲双胍对结直肠癌预防机制的研究进展

宫 廷，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150001

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病危险因素包括高龄、吸烟、黑人基因、肥胖、低纤维饮食、胰岛素抵抗和代谢综合征。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的常用药物，主要通过抑制肝糖原的产生和增加肌糖原的摄取来调节葡萄糖在体内的平衡。它可以通过多种机制预防CRC。已经证实单独应用二甲双胍或联合其他化学疗法可有效治疗CRC。本文将二甲双胍作为CRC预防药物及其在细胞水平的机制的相关研究进展作一概述。

结直肠癌；葡萄糖；二甲双胍

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一,每年约有100万新发病例确诊。近年来，我国由于环境、饮食、社会压力等因素，CRC的发病率呈明显上升趋势，如何有效地预防和治疗CRC成为许多专家研究热议的课题。目前其病因尚不明确，多数专家认为是环境因素及遗传因素的共同作用。CRC的发病危险因素包括高龄、吸烟、黑人基因、肥胖、低纤维饮食、胰岛素抵抗和代谢综合征。近期研究[1]及Meta分析表明糖尿病患者可增加胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤的发病率。

1 葡萄糖与CRC

葡萄糖作为肿瘤细胞增殖的能量来源，肿瘤细胞从中摄取氨基酸类物质，如谷氨酰胺。在正常非增殖细胞中葡萄糖的摄取是通过生长因子信号传导的，代谢途径通过激活生长因子刺激细胞内信号的改变，进而导致细胞增殖。通常我们认为高血糖是患有糖尿病的恶性肿瘤患者癌细胞的唯一能量来源，事实上，癌细胞通过其他能量来源及异常的细胞内信号传导获取能量[2]。胰岛素可以促进正常细胞和肿瘤上皮细胞的生长，并且在体外直接或间接通过胰岛素样生长因子1(IGF-1)促进有丝分裂。已经证实胰岛素及IGF均是结肠的致癌因素[3-4]。胰岛素作为生长因子，它的受体可在正常细胞中表达也可在肿瘤细胞中表达。血糖升高时可刺激胰岛素分泌，从而增加胰岛素受体的表达。高胰岛素血症通过间接下调胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1),IGFBP-2、IGFBP-3的表达来增加IGF-1的生物利用度，从而增加CRC的发病率[5]。胰岛素结合IGF-1同样也可以增加CRC的发病率[6]。IGF-1通过细胞周期中的促分裂素，与细胞的自分泌、旁分泌、内分泌的协同作用促进细胞增殖，抑制其凋亡[7]和促进血管内皮细胞的增殖[8]来增加CRC的发病率。起初发现IGF-1和IGFBP-3能增加结直肠肿瘤/CRC的发病率是在肢端肥大症患者的研究中，这些患者长期处于高生长激素水平。高生长激素水平导致肝脏和外周胰岛素抵抗，胰岛素分泌增多，引起高水平的IGF-1和低水平的IGFBP-3[9]。在32 826例女性患者中，Giovannucci教授做了一项关于IGF-1和IGFBP-3水平与CRC的关系的研究[10]。研究发现高水平的IGF-1能增加结直肠肿瘤/CRC的风险，高水平的IGFBP-3能降低结直肠肿瘤/CRC的发生。这个研究表明IGF-1和IGFBP-3对结直肠肿瘤的作用效果相反。Williams 教授等[11]将IGFBP-3作为独立因素对结直肠肿瘤作用进行研究，研究发现IGFBP-3能促使DNA损伤后P53依赖的细胞凋亡。IGFBP-3缺失主要通过抑制P53依赖的细胞凋亡信号保持野生型P53的作用来促异常细胞和肿瘤细胞的生成来增加CRC的发病率。这些研究表明IGFBP-3在结直肠上皮细胞中起着诱导分化和促进细胞凋亡的作用。

2 二甲双胍与CRC

二甲双胍通过限制肝糖原产生，增加肌糖原的摄取来降血糖。二甲双胍不直接刺激胰岛素分泌，所以单独使用不会引起低血糖。Evans等[12]首次发现二甲双胍可以预防肿瘤发生。近来研究表明二甲双胍对CRC的发病率和病死率都有影响。因此，二甲双胍将是治疗肿瘤领域中的新生力量[13-14]。英国学者的一项队列研究表明2型糖尿病患者服用二甲双胍获益，二甲双胍还可以调节血脂，控制抗精神类药物导致的体质量增加，改善HIV相关的脂肪代谢综合征，增加多囊卵巢综合征的妇女怀孕几率，延缓衰老，并且控制一些年龄相关和炎症相关的疾病[15]。临床预实验研究显示二甲双胍能抑制胰岛素的依赖并且可以抑制种植肿瘤细胞携带P13KCA基因的H1047R功能获得性突变[16]。二甲双胍可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和抑制哺乳动物的雷帕霉素的靶蛋白或s6K1旁路，这些均可以抑制结肠上皮细胞的凋亡。这个作用机制适用于化学损伤以及APC突变导致的癌症。尽管mTOR抑制剂尚未在临床使用，Zhang 等[17]对二甲双胍和5-氟尿嘧啶在细胞增殖、细胞周期、人类结肠癌细胞系SW620的CD133癌症干细胞的凋亡协同作用进行研究。将86例结肠癌合并2型糖尿病的患者分成两组，一组服用二甲双胍，一组不服用二甲双胍。服用二甲双胍的患者远期转移率是5.6%，另一组是21.6%。二甲双胍和5-氟尿嘧啶的协同作用可能通过减少CD133的数量和B蛋白的表达来达到抗肿瘤的作用。二甲双胍和维生素D在预防早期结肠癌中也起到了作用[18]。2013年37项相关研究数据分析1 535 635例患者，二甲双胍降低了癌症的发病率和病死率。这项研究中将糖尿病患者分成两组，其中一组服用二甲双胍，另一组不服用二甲双胍。结果显示服用二甲双胍的癌症发病率明显降低。在这项研究中，肝癌、胰腺癌、CRC、肺癌的发病率分别降低了78%、46%、23%、6%。但是没有充足的数据证明二甲双胍能降低前列腺癌的发病率[19]。另有数据分析表明合并糖尿病的CRC患者服用二甲双胍病死率下降了37%，与非服用二甲双胍患者对比，相对危险度是0.63。还有一项数据分析表明所有癌症患者病死率的降低都获益于二甲双胍，二甲双胍治疗结肠癌的有效率与剂量相关，高剂量的二甲双胍才能有效降低CRC的发病率[20]。Kanadiya等[21]认为二甲双胍的剂量可以影响CRC的发生，Cho等[22]指出二甲双胍阻碍结直肠腺瘤向CRC发展，并能有效延缓合并糖尿病的CRC患者的病情发展。遗憾的是二甲双胍对晚期CRC效果局限[23]。

另有研究表明二甲双胍不能降低并且没有足够的证据证明能降低CRC的发病率。Tsillidis 等[24]的一项队列研究中，51 484例受试患者分成两组，分别口服二甲双胍和磺酰脲类降糖药，并且随访12个月。随访结果统计癌症患者的发病率差异无统计学意义。Lega等[25]研究表明二甲双胍可降低所有原因的癌症发病率及癌症导致的病死率，特别是降低CRC的发病率。上述研究表明用腺苷酸活化蛋白激酶催化剂(AICAR)在10%的胚胎牛血清培养基中培养HCT116、 RKO 和HT29三系癌细胞。通过四甲基偶氮盐(CMTT)、AICAR降低50%～70%的细胞生存力，然而在使用二甲双胍的三系癌细胞中细胞生存力并未下降[26]。二甲双胍可以通过多种途径干预细胞的生长和增殖。它可以抗血管生成和抑制细胞增殖[27]。二甲双胍可以激活AMPK，AMPK可以抑制mTOR旁路。mTOR旁路对细胞蛋白翻译和增殖作用巨大[28]。选择性使用二甲双胍可以抑制HCT116 P53阴性细胞种植。Buzzai等[29]在二甲双胍的治疗中发现，二甲双胍能增加肿瘤细胞P53基因阴性的细胞凋亡，增加P53阴性基因在缺乏营养状态下细胞体外凋亡的敏感性。

二甲双胍可以阻碍高能量饮食所致的肿瘤细胞生长，降低胰岛素水平，降低饮食所致的蛋白激酶的磷酸化和脂肪酸合成酶的表达。二甲双胍可以激活AMPK，抑制乙酰辅酶A羧基酶，上调BNIP3基因，增加聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的细胞凋亡[30]。

3 结论

总之，二甲双胍治疗CRC证据确凿，它可以通过多种机制作用，包括抑制细胞增殖和抑制血管生成。目前，仍有许多研究进一步证明二甲双胍通过细胞水平、协同作用、化学疗法来治疗CRC的有效性。

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(责任编辑：陈香宇)

Research progress of Metformin in prevention of colorectal cancer

GONG Ting, LIU Bingrong

Department of Gastroenterology, the 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

The risk factors for colorectal cancer (CRC) include advanced age, smoking, black race, obesity, low fibre diet, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Metformin is known as a hypoglycaemic agent that regulates glucose homeostasis by inhibiting liver glucose production and increasing muscle glucose uptake. Literatures provided many mechanism for Metformin preventing colorectal cancer. Administration of Metformin alone or in combination with chemotherapy has been shown to suppress CRC.We have provided a summary of how Metformin for a magic medicine as well as at the cellular level can induce changes that suppress the activity of cancer cells.

Colorectal cancer； Glucose; Metformin

宫廷，硕士研究生，研究方向：消化内镜的诊断与治疗。E-mail:gtlaugh@126.com

刘冰熔，主任，博士生导师，研究方向：消化内镜的诊断与治疗。E-mail:bingrongliu@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.001

R735.3+4

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0121-03

2016-10-12