二甲双胍在Ⅱ型糖尿病合并胰腺癌中的研究进展

彭战利， 宿华威

哈尔滨医科大学附属第二医院普外科,黑龙江 哈尔滨 150001

二甲双胍在Ⅱ型糖尿病合并胰腺癌中的研究进展

彭战利， 宿华威

哈尔滨医科大学附属第二医院普外科,黑龙江 哈尔滨 150001

多年来二甲双胍以其高安全性、低廉的价格及稳定的疗效而广泛应用于临床治疗糖尿病。糖尿病增加了胰腺癌的罹患率并影响其预后。近年来发现，二甲双胍在治疗Ⅱ型糖尿病(type 2 mellitus diabetes, T2MD)患者时也降低了其罹患胰腺癌的风险，大量研究还证明其具有抗癌及协同抗癌作用。本文就二甲双胍在降低T2MD患者胰腺癌发病率及遏制肿瘤细胞生长中的作用，从抗癌机制及临床治疗等方面作一概述，为其提供新的治疗思路。

胰腺癌；二甲双胍；Ⅱ型糖尿病；治疗

由于人口老龄化及现代生活方式等原因，当下糖尿病患者多为Ⅱ型，常因肥胖、胰岛素抵抗等因素使胰腺癌在Ⅱ型糖尿病(type 2 mellitus diabetes, T2MD)患者中的发病率增加,且研究发现胰腺癌患者常合并T2MD[1]。胰腺癌是一种恶性程度高、进展快、预后极差、病死率高、术后极易复发且对化放疗不敏感的肿瘤，5年存活率低至4%[2-3]。由于二甲双胍具有较好的单药及综合治疗疗效和安全性，已经成为世界控制T2MD的核心药物。2001 年，Schneider 等[4]首次在药物诱导的仓鼠胰腺癌动物模型中发现二甲双胍具有抗肿瘤活性。近来研究表明，二甲双胍可通过参加、调节多种机制降低胰腺癌的罹患率及延长患者预后， 作为“老药新用”的二甲双胍，其未来可能成为一种用于防治胰腺癌的新型抗癌药物。

1 关于二甲双胍抗胰腺癌机制的研究

1.1 二甲双胍的胰腺癌细胞周期阻滞作用 二甲双胍可通过调节G1/S转换相关细胞周期蛋白D1(CyclinD1)，使G0/G1期处于增殖停滞状态，从而诱导细胞凋亡。途径可归纳为二甲双胍使P53的下游P21和Ser15靶点活化，阻止CDK4/6(细胞分裂周期蛋白4/6)与CyclinD结合，影响CyclinD1蛋白水平，从而抑制抑癌基因pRb表达，转录因子E2F不能活化释放，G1期不能顺利进入S期，最终导致细胞停滞于G0/G1[5-6]，细胞停滞生长继而凋亡。此外，Tanaka等[7]研究发现，二甲双胍也能通过诱导上调PTEN、p27、p57和PUMA蛋白表达致使miR-221表达下调，进而阻滞胰腺癌肿瘤细胞在G1期从而抑制其增殖而阻止胰腺癌细胞生长。目前研究发现的细胞阻滞机制无论其经何种分子途径导致细胞周期停滞，均说明二甲双胍可通过干扰癌细胞的细胞周期使其凋亡而达到抗癌效果。

1.2 二甲双胍抑制胰腺癌细胞迁移的作用 细胞迁移是正常细胞的基本功能之一，是机体正常生长发育的生理过程，也是活细胞普遍存在的一种运动形式，但其在肿瘤细胞生长及转移过程也起到了推波助澜的作用。唐曦平等[8]实验证实二甲双胍能够抑制Bxpc-3细胞(人胰腺癌细胞)迁移，二甲双胍组作用12、24、48 h后, 划痕愈合率均显著低于对照组(未加入二甲双胍组), 对照组48 h后部分视野划痕得到完全愈合。对照组与二甲双胍干预12、24、48 h相比划痕愈合率分别为: (20.468±1.399)%vs(14.530±0.657)%(t=7.683,P<0.01)；(48.920±0.962)%vs(32.270±3.567)%(t=9.013,P<0.01)；(91.013±8.087)%vs(45.138±3.372)%(t=10.471,P<0.01)。虽然目前国内外对于二甲双胍与胰腺癌细胞迁移的研究尚空白，且其机制也不十分明确，但此研究提示二甲双胍可能有较好的抑制胰腺癌细胞迁移的作用。

1.3 二甲双胍与ATM-LKB1-AMPK-mTOR信号通路

共济失调毛细血管扩张症突变基因(ATM)-肝激酶B1(LKB1)-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径是广为认可的二甲双胍抗癌机制。AMPK是细胞的能量传感器，通过感知胞内能量层级来维持细胞能量动态平衡[9]。二甲双胍必须依赖抑癌基因LKB1才能激活AMPK，LKB1 可通过AMPKα亚基激酶域Thr-172位点磷酸化激活AMPK，下游发生级联反应，使血糖降低[10]。ATM 是与DNA修复和细胞周期控制有关的抑癌基因，研究发现，ATM可磷酸活化LKB1以此调节二甲双胍降糖作用[11]。mTOR作为AMPK下游靶点受其负性调节，mTOR 通路的抑制可有效阻断S6核糖体蛋白(S6rp)及真核细胞启动子4E结合蛋白1(4E-BP1)等各种生长因子异常信号的传导，从而达到降糖及抑制胰腺癌等的发生、发展。

1.4 二甲双胍对血清中CA19-9水平的影响 CA19-9(carbohydrate19-9, CA19-9)是一种肿瘤相关抗原，是目前临床上最常使用的肿瘤标志物之一，能够辅助胰腺癌、结直肠癌、肝癌等恶性肿瘤的诊断。尽管CA19-9水平在多种良性胃肠道疾病时也会有不同水平的升高，但其会随着 CA19-9 临界值的升高而特异性升高[12]，此外，与其他肿瘤相关抗原比较，CA19-9对胰腺癌的特异性及敏感性最高[13]，它是临床上最常用的筛选胰腺癌的方法。张丹丹[14]研究通过对1 746例T2MD患者(非双胍组、短期双胍组和长期双胍组)进行长达2年的随访发现，二甲双胍可降低T2MD患者血清CA19-9 水平和高CA19-9血症的发病率，且这种潜在的作用具有时间-效应(Time-Effect)曲线。该研究一定程度说明二甲双胍能够通过降低T2MD患者血清CA19-9水平和高CA19-9血症的发生率而达到预防和抑制胰腺癌发生的作用，但还有待更多的实验及临床证据来支持该论点。

1.5 二甲双胍抑制炎症反应与抗胰腺癌的关系 机体长期的慢性炎症易发生恶性肿瘤，这一观点广为认可。各种不同肿瘤患者中 C 反应蛋白均表现出不同程度升高， 且其与肿瘤分级呈正相关。二甲双胍能通过有效降低肿瘤坏死因子(TNF)、 纤溶酶原激活物抑制因子抗原、 可溶性细胞间黏附分子-1 和可溶性E-选择素水平而对炎症反应和内皮功能障碍有着积极的作用。其还可明显减少 C 反应蛋白水平，抑制肿瘤发生，改善预后[15]。说明二甲双胍可通过抑制炎症反应而降低胰腺癌罹患率。

2 二甲双胍治疗胰腺癌

当前对于二甲双胍治疗胰腺癌文献报道多局限于实验研究及流行病学研究，缺少有关于具体临床应用二甲双胍治疗胰腺癌的报道。二甲双胍通过上述5个方面的抗癌机制抑制胰腺癌细胞生长和预防胰腺癌的发生，故二甲双胍未来可能作为一种潜在抗癌药物在治疗胰腺癌中发挥作用。更有报道称，晚期胰腺癌化疗药物不敏感(吉西他滨)的情况下，二甲双胍能通过减少CD133+细胞数量和抑制ERK/P70S6K 信号通路来增加癌细胞对吉西他滨的敏感性，从而加强化疗效果[16]。二甲双胍治疗胰腺癌适应证可归纳为：(1)用于T2MD合并胰腺癌的治疗[17]；(2)存在T2MD、肥胖等胰腺癌高发因素者可预防性应用二甲双胍[18]；(3)可作为化学药物治疗胰腺癌的辅助药物[16,19]。当然，在应用治疗与预防的同时也应注意二甲双胍存在的不良反应：肝功能不全、糖尿病高渗性昏迷、酮症酸中毒、严重感染应激状态者禁用；肾功能不全及肾功能减退患者慎用。二甲双胍作为预防与治疗胰腺癌已得到大量研究证实，但其具体临床治疗方案有待深究。

3 二甲双胍对其他肿瘤的作用

除了胰腺癌，越来越多研究发现二甲双胍具有抗多种肿瘤的作用，能抑制乳腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌和神经胶质瘤等多种恶性肿瘤的生长[20-21]。例如，在乳腺癌中二甲双胍可通过抑制NF-κB使miRNALet-7(抑癌基因)表达降低，控制其EMT(上皮间质转化)过程，导致CSCs(乳腺癌间质细胞多向分化潜能干细胞)减少，降低其病死率[22]。肝癌中二甲双胍还可通过抑制miRNA-221/222 使PTEN 表达上升，最终使Akt活化受阻，直接调控HMGA1增加细胞凋亡，阻止肝癌细胞的生长[23]。肾癌、卵巢癌等肿瘤中也存在类似的分子机制抑制癌细胞生长[24-25],由此可见，二甲双胍在抑制多种肿瘤方面均有着积极的作用。

越来越多的证据表明，二甲双胍在治疗T2MD的同时可降低胰腺癌等的发生风险，而且二甲双胍作为一种经典的代谢调控药物， 既能够保证其作用于人体的安全性， 又具备低廉的应用成本， 因此，二甲双胍能够成为最具潜力的抗癌新药之一，诸多优点使得在防治T2DM 合并胰腺癌患者中更倾向于二甲双胍的应用，尤其在经济条件较差的偏远及落后地区的应用可能会更加广泛。“老药新用” 的二甲双胍将为胰腺癌等恶性肿瘤的治疗提出新的临床思维模式，开辟出一片新天地，极大地促进癌症治疗领域的发展。

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(责任编辑：李 健)

The progress of metformin in type Ⅱ mellitus diabetes with pancreatic cancer

PENG Zhanli, XU Huawei

Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Metformin as a safe, cheap, and effective diabetes drug, has been used for many years. Diabetes increases the risk of pancreatic cancer and affects its prognosis. In recent years, it is found that metformin reduces the pancreatic cancer risk in the treatment of type Ⅱ mellitus diabetes (T2MD) patients, a large of experiments also prove that it has anti-cancer and synergistic anticancer effect. Now, this article will give the literature review about metformin in patients with lower T2MD incidence of pancreatic cancer and the role of inhibiting tumor cell growth from aspects of the anti-cancer mechanism and the clinical treatment review and provide a kind of new treatment for pancreatic cancer.

Pancreatic cancer; Metformin; Type 2 mellitus diabetes; Therapy

彭战利，硕士研究生在读，研究方向：胰腺肿瘤。E-mail: 136622031@qq.com

宿华威，副主任医师，副教授，研究方向：胰腺肿瘤。E-mail: 13704806099@139.com

R587.1；R735.9

A

1006-5709(2017)07-0729-03

2016-08-09