骨化三醇对糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率影响的研究

何立芳,李青科,张秀香,周相娟,王艳珍,马玉霞

(1.河北省唐山市丰润区人民医院内分泌肾内科，河北 唐山 064000；2.河北省唐山市人民医院胃肠外科，河北 唐山 063000)

·论 著·

骨化三醇对糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率影响的研究

何立芳1,李青科2,张秀香1,周相娟1,王艳珍1,马玉霞1

(1.河北省唐山市丰润区人民医院内分泌肾内科，河北 唐山 064000；2.河北省唐山市人民医院胃肠外科，河北 唐山 063000)

目的观察骨化三醇联合缬沙坦治疗糖尿病肾病的效果及安全性。方法将 60 例糖尿病肾病患者随机分为对照组(缬沙坦组)及观察组(骨化三醇与缬沙坦联合组)，检测治疗前和治疗6个月后24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、血肌酐、高敏C反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hsCRP)、血钙、血磷、血钾、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。结果治疗后2组UTP、UAER、hsCRP均有明显下降，与治疗前差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组UTP、UAER、hsCRP均低于对照组(P<0.05)；PTH在2组治疗前后均无明显变化，其差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗前后血钾、钙、磷和血肌酐均变化不大，其差异无统计学意义(P>0.05)。结论骨化三醇联合缬沙坦可以有效降低糖尿病肾病患者UAER，疗效优于单独应用缬沙坦。

糖尿病肾病；骨化三醇；缬沙坦；维生素D

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，全球有30%～40%的糖尿病患者会并发糖尿病肾病。依据2014年糖尿病肾病诊治指南，临床上多采用微量白蛋白进行糖尿病肾病的诊断，而尿白蛋白的出现提示已进展至糖尿病肾病Ⅲ期。早期糖尿病肾病的主要特征是尿微量白蛋白排泄增加，随着病情进展，尿白蛋白量逐渐增加，血肌酐水平升高，最终发展成终末期肾病，目前糖尿病肾病已成为终末期肾病和肾脏替代治疗的主要病因[1]。因此，探讨糖尿病肾病发病机制及探求有效治疗方法至关重要。关于糖尿病肾病发病机制说法不一[2]，涉及遗传环境因素、肾脏血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)、脂代谢紊乱、多种细胞因子、炎症反应和氧化应激等多因素的相互作用。其中肾脏RAAS激活是一个主要原因[3-4]，高血糖能够激活RAAS系统，造成肾脏局部肾素、血管紧张素(Ang)Ⅱ、醛固酮等活性增加。因此，RAAS阻断剂血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension convening enzyme inhibitor,ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)被广泛用于糖尿病肾病的治疗。活性维生素D经典的作用就是调节钙磷及骨代谢，近年来有许多研究显示，活性维生素D还与肌肉及骨骼、内分泌及心血管、神经、生殖、免疫等多系统功能有关，而且能够有效降低慢性肾脏疾病患者的尿蛋白水平[5]。活性维生素D缺乏在2型糖尿病患者中可作为其独立的危险因素，动物研究也证实，维生素D干预后可减少足细胞损失，从而减少尿蛋白水平。骨化三醇是机体维生素D3的活性产物之一，可调节钙磷代谢、免疫炎症反应，而且能促进胰岛素合成及分泌、增加胰岛素敏感性、抑制RAAS系统，从而发挥肾保护作用[6-8]。本研究采用骨化三醇联合缬沙坦治疗糖尿病肾病，观察其临床效果，并探讨其发挥肾保护作用的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1—12月河北省唐山市丰润区人民医院收治的糖尿病肾病患者60例，均符合 2012年美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)制定的糖尿病诊断与分类标准。根据治疗方法将患者分对照组(单纯使用缬沙坦治疗)、观察组(联合使用骨化三醇和缬沙坦)各30例。对照组男性14例，女性16例；年龄35～70岁，平均(50.0±9.5)岁；病程5～15年，平均(8.0±0.2)年。治疗组男性13例，女性17例；年龄35～70岁，平均(50.0±9.6)岁；病程5～15年，平均(8.0±0.3)年。2组性别、年龄、病程、病情及合并症差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者签署知情同意书。

1.2 入选和排除标准 入选标准：①Mogensen 分期均为Ⅳ期，连续 3个月、连续2次尿检尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)>300 mg/g或200 μg/min；②血清肌酐(serum creatinine，SCr)在正常范围内；③血压>130/80 mmHg；④血钙(calcium,Ca)正常或低于正常值。排除标准:①哺乳或妊娠期妇女;②有原发性及其他继发性肾病所致蛋白尿；③临床有急慢性感染、急性充血性心力衰竭、中风、双侧肾动脉狭窄、应用肾功能损害药、酮症酸中毒，非糖尿病性肾脏疾病，肝脏疾病、甲状腺疾病等可能引起的尿蛋白暂时升高；④已知对研究药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组均接受基础治疗，包括饮食控制、运动疗法、应用胰岛素皮下注射及口服降糖药物降糖、调节血脂等，血糖保持稳定，糖化血红蛋白控制在7%以内。对照组：缬沙坦80 mg/d起始，如血压耐受加量至160 mg/d维持，观察6个月。观察组：缬沙坦80～160 mg/d，骨化三醇 0.25 μg/d，观察6个月。

1.4 临床检测指标 应用ARCHITECT c16000全自动生化仪器检测患者治疗前后24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、UAER、SCr、高敏C反应蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hsCRP)、Ca、血磷(phosphorus，P)、血钾(kalium，K)、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。

1.5 统计学方法 应用 SPSS 16.0 软件处理数据，计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后UTP、UAER、hsCRP和PTH变化 治疗前2组UTP、UAER、hsCRP差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组UTP、UAER、 hsCRP均有明显下降，与治疗前差异有统计学意义(P<0.05),治疗后观察组UTP、UAER、 hsCRP均低于对照组(P<0.05)；PTH在2组治疗前后均无明显变化，其差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后UTP、UAER、 hsCRP和PTH变化Table 1 The change before and after treatment of UTP，UAER，hsCRP and PTH in the two groups

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.2 2组治疗前后K、Ca、P、SCr变化 2组治疗前后K、Ca、P、SCr均变化不大，其差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组治疗前后K、Ca、P和SCr变化Table 2 The change of K，Ca，P and SCr in the two groups before and after treatment

3 讨 论

糖尿病肾病是导致终末期肾病的重要原因，是糖尿病的主要微血管并发症之一。而高血糖贯穿于糖尿病肾病发生发展始终，高血糖能够使糖尿病患者肾小球毛细血管压增加，刺激细胞肥大，细胞外基质增加，随着糖尿病病情进展逐渐呈现高阻、低流速、低灌注的血流动力学特征[9]。因此，尿蛋白定量是临床判断糖尿病肾病进展的最常用指标。蛋白尿的出现是肾小球血管受损的标志，持续性蛋白尿提示病情已不可逆转，以致形成终末期肾病，甚至死亡，因此减少蛋白尿是治疗糖尿病肾病的关键。

缬沙坦是一种非肽类选择性血管紧张素受体拮抗剂，研究证实缬沙坦通过扩张出球小动脉大于扩张入球小动脉，降低肾小球囊内压和肾小球滤过压，从而降低蛋白尿，起到肾保护作用，延缓肾衰竭进展[10-12]。本研究显示应用缬沙坦的对照组UAER下降，与文献报道一致。但随着ARB对糖尿病肾病治疗研究的不断深入，发现长期单用ARB可能出现“醛固酮逃逸”现象[13-14],最终减弱ARB对RAAS的抑制作用。因此，考虑联合使用抑制RAAS系统的药物非常重要。

糖尿病肾病患者的重要病理特征是RAAS系统激活。醛固酮亦能够独立于肾素和血管紧张素引起肾脏损伤，其主要的作用靶点是足细胞，它能够使肾脏足细胞的足突发生广泛融合，引起大量蛋白尿。维生素D缺乏及高血糖都是RAAS的激活剂。它能够抑制肾素基因的表达及生物合成[15]。研究显示维生素D缺乏在慢性肾病患者中普遍存在，且与糖尿病肾病患者的蛋白尿及肾功能进展程度有相关性[16]。敲除维生素D受体糖尿病小鼠，随着时间延长，肾小球基底膜逐渐增厚，足细胞足突逐渐融合、尿蛋白增加，肾小球出现硬化，肾衰竭。活性维生素D具有明确的肾保护作用，其发挥肾保护作用主要机制可能为:①抑制高糖环境所诱导的RAAS 系统激活，使血管紧张素Ⅱ、醛固酮的生成减少；并可通过激活维生素D受体介导的核转录因子-κB途经，抑制RAAS的激活及活性，从而减少晚期糖基化产物对内皮产生的毒害作用，增强一氧化氮活性，增加环前列腺素的产生，从而使血管扩张，血压下降，延缓糖尿病肾病的进展；②抑制炎性因子、趋化因子的生成，减少单核巨噬细胞的浸润；③减少细胞外基质的沉积，逆转肾小球基底膜增厚的病理改变；④保护足细胞免受氧化应激反应和炎症反应的损伤[17]。骨化三醇是维生素D类似物，本研究中采用单纯缬沙坦(对照组)及骨化三醇联合缬沙坦(观察组)治疗后，发现2组UTP、UAER均下降，且观察组下降更多，与对照组差异有统计学意义；观察组应用骨化三醇治疗后，Ca、P、K、PTH及SCr水平治疗前后变化不明显。

炎症反应和免疫系统异常与糖尿病肾病的进展关系密切，尤其巨噬细胞在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用[18-19]。研究发现巨噬细胞有2种不同亚型，即经典活化巨噬细胞(M1)和替代活化巨噬细胞(M2)，在肾脏疾病中发挥不同的作用，M1主要介导肾脏炎性反应而加重肾脏损伤，M2参与组织修复而发挥肾保护作用[20]。在糖尿病肾病病情进展过程中，巨噬细胞释放大量炎症因子及趋化因子，如单核细胞趋化因子1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、趋化因子、血管细胞黏附分子1等，进而通过上述促炎细胞因子参与，造成肾功能损伤。维生素D对趋化因子的生成具有抑制作用，同时它亦能调节巨噬细胞表型，促使M1向M2转变。当25 羟维生素D 含量减低时，会造成趋化因子大量生成，进而激活炎症反应。因此，目前糖尿病肾病不仅仅是一种代谢性疾病，也被认为是一种炎症性疾病。C反应蛋白是一种非糖基化聚合蛋白，是炎症的急性时相蛋白中最敏感的指标，是临床上最有效的炎症标志物。本研究以hsCRP作为观察指标,探讨炎症在疾病发展过程中作用，并通过其监测药物治疗炎症的效果。结果显示糖尿病肾病患者中随着尿蛋白量增加，hsCRP逐渐升高，治疗后2组均明显下降，且应用骨化三醇联合缬沙坦治疗后随着尿蛋白下降，hsCRP降低显著。表明骨化三醇可改善糖尿病肾病炎症状态。

总之，本研究证实了骨化三醇联合缬沙坦及单独应用缬沙坦均能够降低糖尿病肾病患者尿蛋白，减少尿蛋白排泄率，减轻炎症状态，从而发挥肾脏保护作用，但骨化三醇联合缬沙坦组效果更显著，其机制可能与骨化三醇通过进一步抑制肾素-血管紧张素系统及炎症反应实现，具体机制仍需进一步研究及探讨。

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(本文编辑：许卓文)

Study of the clinical effects of calcitriol on the urinary albumin excretion rate of patients with diabetic nephropathy

HE Li-fang1, LI Qing-ke2, ZHANG Xiu-xiang1, ZHOU Xiang-juan1, WANG Yan-zhen1, MA Yu-xia1

(1.DepartmentofEndocrinologyandNephrology,theFengrunPeople′sHospitalofTangshanCity,HebeiPraince,Tangshan064000,China; 2.DepartmentofGastrointestinal,theTangshanPeople′sHospitalofHebeiProvince,Tangshan063000，China)

Objective To observe the security and the clinical effects of calcitriol combined with valsartan on patients with diabetic nephropathy(DN). Methods Sixty patients with DN were randomly divided into two groups (control group and observation group). The control group were given valsartan and the observation group were given calcitriol and valsartan. Before and after treatment for six months. 24-hour urinary protein quantification(UTP), urinary albumin excretion rates(UAER), high-sensitive C-reactive protein(hsCRP), kalium(K), calcium(Ca), phosphorus(P), serum creatinine(SCr), parathyroid hormone(PTH) were detected. Results UTP, UAER, hsCRP of the patients in the two group after treatment was significantly decreased, the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, the UTP, UAER and hsCRP in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05). PTH in the 2 groups before and after treatment did not change significantly, the difference between the 2 groups before treatment and after treatment were not statistically significant(P>0.05). K， Ca， P， SCr in the 2 groups were no obvious change before and after treatment. The difference was not statistically significant (P>0.05).Conclusion Calcitriol combined with valsartan can effectively reduce the urinary albumin excretion rate of patients with diabetic nephropathy,and the curative effect is better than alone.

diabetic nephropathy; calcitriol; valsartan; vitamin D

2016-10-31；

2016-11-28

何立芳(1981-)，女，河北唐山人，河北省唐山市丰润区人民医院主治医师，医学硕士，从事肾内科及内分泌疾病诊治研究。

R587.24

A

1007-3205(2017)02-0142-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.005