娃儿藤生物碱合成的原料（三环母体）的制备

江慧

【摘 要】Antofine（安托芬）是菲并哌啶类生物碱的代表性分子，具有显著的生物活性。我们以3，4-二甲氧基苯乙酸和对甲氧基苯甲醛为原料，经过Aldol缩合反应，生成（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸（3），再经过酯化反应生成（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（4），最后在无水FeCl3和间氯过氧苯甲酸存在下合成目标产物三环母体菲环（5）。所有新化合物均经过1H NMR，13C NMR表征。

【关键词】生物碱；合成：Aldol缩合；菲环

Preparation of Tricyclic Precursor which is the Raw Material of Alkaloids Synthetic

JIANG Hui

（Ningxia Polytechnic，Yinchuan Ningxia 750021，China）

【Abstract】Antofine is the representive compound of phenanthropiperidine alkaloids which have got significant bioactivity.By using3，4-Dimethoxy phenylacetic acid and 4-methoxy benzaldehyde，（E）-2-（3，4-Dimethoxyphenyl）-3-（4-methoxyphenyl）-acrylic acid（3）was synthesized by aldol reaction.Then（E）-2-（3，4-Dimethoxyphenyl）-3-（4-methoxyphenyl）-acrylic acid methyl ester（4）was synthesized with methanol and compound （1）.Target products（5）was prepared in the presence of anhydrous FeCl3 and m-CPBA.All compounds were characterized by 1H NMR，13C NMR.

【Key words】Synthesis；Alkaloids；Aldol condensation；Phenanthrene

生物碱（alkaloids）是一类存在于生物界（主要存在于植物，在海洋生物、微生物及昆虫的代谢产物中亦有发现），具有显著生物活性的含氮碱性化合物，通常具有含氮杂环，有旋光性。分子中含有碳、氢、氧、氮四种元素，极少不含氧原子。生物碱的发现起始于19世纪初，是人们研究得最早且最多的一类天然有机化合物，迄今为止《全国医药产品大全》收载的生物碱药物及其制剂约62种，临床应用的生物碱有80多种。[1-3]

Fig.1 General structural features of

the phenanthroquinolizidines

菲并哌啶类生物碱按结构可以分为如上两种（Fig.1）：菲并吲哚里西啶类生物碱（1b，phenanthroindolizidine）与菲并喹诺里西啶类生物碱（1a，phenanthroquinolizidine），其被发现与早期印度民间广泛使用的药用植物娃儿藤密切相关。娃儿藤生物碱属菲并吲哚里西啶（phenanthroindolizidine）类生物碱，由于该类生物碱有显著的生物活性，近年来已引起人们的广泛注意。[4-5]自1935年从植物中首次分离得到娃儿藤碱以来，从植物和动物中分离得到的娃儿藤碱及其结构类似物近80种。由于该类生物碱具有不少独特的生理活性，如抗肿瘤，抗病毒，抗炎等活性，[6-7]因此引起了国内外许多学者的重视。

Antofine又名7-脱甲氧基娃儿藤碱，是娃儿藤生物碱中一个特别重要的生物碱，研究表明其具有很强的抑制癌细胞作用，其IC50值與当前临床使用的药物相当，甚至对部分具有耐药性的细胞具有导向杀灭作用。随着对娃儿藤生物碱研究的深入，国内外许多学者开始着重此类生物碱临床药用及生物活性的研究。[8-10]己发现其药效作用遍及神经系统、心血管系统、杀虫、抑菌、抗病毒等方面，尤其是抗肿瘤、抗白血病等作用备受关注。[11-13]因为菲并哌啶类生物碱具有显著的生理活性，所以 Antofine合成是非常有意义的。我们采用新的方法来合成该类生物碱，因此菲环体系的合成就是一个关键步骤，我们采用文献报道的方法来合成菲环体系，并对相关实验条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 400 MHz核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标）；DF-101Z集热式恒温加热磁力搅拌器；RE-52B旋转蒸发仪；ZF-5 紫外分析仪。2XZ-2旋片式真空泵；青岛海洋薄层层析板，青岛海洋硅胶；主要试剂有3，4-二甲氧基苯乙酸，对甲氧基苯甲醛，乙酸酐，三乙胺，20%K2CO3溶液，甲醇，浓H2SO4无水FeCl3，3-氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，无水硫酸钠。实验中所用试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

三环母体菲环的合成路线如下：

1.2.1 （E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸的合成

称取11.12g对甲氧基苯甲醛2（80mmol）于500mL圆底烧瓶中，放入搅拌子，再加入8.4mL三乙胺，搅拌约2min，然后加入24mL乙酸酐，搅拌约2min后，加入15.84g（80mmol）3，4-二甲氧基苯乙酸1，氩气保护下于90℃油浴中回流反应10小时后，停止加热，待反应体系恢复至室温，缓慢加入20%碳酸钾溶液200mL，然后反应体系继续在60℃温度下搅拌过夜，停止反应，冷却至室温后，滴加浓盐酸调节溶液pH值至3～4，过滤，滤渣用无水甲醇充分洗涤，得到淡黄色的固体化合物3，质量为20.64g，产率为82.1%。化合物3的波谱学数据如下：1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.71（s，3H），3.77（s，3H），3.87（s，3H），6.62（d，J=2.8Hz，2H），6.71（s，1H），6.75（d，J=1.6Hz，1H），6.85（d，J=8.0Hz，1H），6.99（d，J=2.8Hz，2H），7.83（s，1H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ：55.38，55.94，55.98，111.57，112.84，113.92，122.26，127.11，128.22，128.79，132.88142.29，148.79，149.93，160.78，173.54。

1.2.2 （E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯的合成

称取12.57g化合物3（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸（40mmol）于500mL圆底烧瓶中，放入搅拌子，缓慢加入240mL无水甲醇，搅拌至原料完全溶解，然后搅拌下缓慢滴加16mL浓硫酸，反应体系回流6h，停止反应，冷却至室温，用旋转蒸发仪减压蒸馏，除去有机溶剂，剩余物质倾入二氯甲烷与水的混合溶液中，分液后水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。滤液过滤，减压浓缩后经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：3）分离纯化，得到黄色固体产物4，质量为12.12g，产率92.3%。化合物4的波谱学数据如下：1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：3.77（s，3H），3.77（s，3H），3.78（s，3H），3.81（s，3H），3.93（s，3H），6.71（d，J=8.8Hz，2H），6.75（d，J=1.2Hz，1H），6.79（dd，J=1.2Hz&J=8.1Hz，1H），6.91（d，J=8.1Hz，1H），7.03（d，J=8.8Hz，2H），7.72（s，1H）；13CNMR（CDCl3100MHz）δ：52.38，55.28，55.87，55.94，111.46，112.81，113.78，114.05，122.15，127.33，128.68，129.62，132.49，140.28，148.59，149.17，160.35，168.81。

1.2.3 三环母体菲环的合成

第一种方法：称取3.2835g（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（10mmol）于500mL圆底烧瓶中，放入搅拌子，氮气保护下加入干燥的CH2Cl2（在CaH2存在下回流半小时后蒸出）300mL后，加入无水FeCl3（0.6488g，4mmol），溶液颜色由黄色变为棕红色，然后分批加入1.7257g（10mmol）3-氯过氧苯甲酸，反应体系在室温下搅拌48h后，用水（100mL）淬灭，液体分层后分液，水相用二氯甲烷萃取（150mL），有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏，除去有机溶剂后经柱层析分离纯化，得到棕红色的固体产物即为目标产物，质量为2.5g，产率约为76%。化合物5的波谱学数据如下：1HNMR第二中方法：称取 0.3284g（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（1mmol）和0.05mL三氟乙酸酐加入到3mL干燥的二氯甲烷中，然后將其逐滴加入向含有0.2mL三氟乙酸、0.05mL三氟乙酸酐的乙酸乙酯（1.5mL）和二氯甲烷（3mL）混合液中，滴加过程中，反应体系保持冰盐浴条件，然后温度升至室温并在此温度下搅拌48h，冰水混合物淬灭反应，溶液分层后分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪减压蒸馏，除去有机溶剂浓缩滤液，粗产物经柱层析分离纯化，得到棕红色的固体产物即为目标产物，质量为0.15g，产率42.4%。化合物5的波谱学数据如下：1HNMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.01（s，3H），4.03（s，3H），4.09（s，3H），4.11（s，3H），7.21（dd，J=8.6Hz&J=2.4Hz，1H），7.79（d，J=1.2Hz，1H），7.84（s，1H），7.85（d，J=8.6 Hz，1H），8.43（s，1H），8.65（s，1H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ：52.02，55.51，55.82，103.15，103.63，106.91，116.06，121.61，124.23，124.94，125.12，131.25，131.81，133.31，148.83，149.85，168.21。

2 结果与讨论

该氧化环化反应使用无水三氯化铁为催化剂和间氯过氧苯甲酸为氧化剂来得到目标产物，由于反应过程在中三氯化铁活性可能存在问题，致使原料无法完全转化为产物，因此需要优化反应条件。

优化过程中使用的原料4a与间氯过氧苯甲酸及溶剂的量保持不变，将无水三氯化铁的量从0.02eq，逐步增加至1eq，反应相同时间，结果见下表：

表1

从表中可以看到：无水三氯化铁使用量从0.02eq增加到0.4eq，产物的量是逐渐增加，高于0.4eq则不稳定，而且三氯化铁量多也可能催化间氯过氧苯甲酸生成氧气而失效，也不经济，所以最终选用0.4eq。当原料的量增大时，将使用溶剂量减少，反应时间增长，也可以得到比较好的转化率。

另外我们换用方法Ⅱ来做反应（具体操作见上页实验部分），最后得到的产物与原料的比例为1：1。该方法与方法Ⅰ相比较，使用的原料种类比较多，操作也不够简单，且不够经济使用，反应结果也不够理想，因此我们最后选定的还是使用方法Ⅰ来完成该步反应的转化，并根据各种物质使用量、反应时间及溶剂的使用量，将原料的量增大并增长反应时间来得到目标产物。

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[责任编辑：田吉捷]