3类常用降压药对老年高血压患者髋关节术后认知功能的影响Δ

张 亮，徐诣芝，敖 丽，刘艳艳，曲世界，胡仁智，汤 伟，傅 洪（.重庆市中医院麻醉科，重庆40002；2.重庆市人民医院肿瘤血液科，重庆 40004；.重庆市中医院检验科，重庆 40002）

3类常用降压药对老年高血压患者髋关节术后认知功能的影响Δ

张 亮1＊，徐诣芝2#，敖 丽1，刘艳艳1，曲世界1，胡仁智3，汤 伟1，傅 洪1（1.重庆市中医院麻醉科，重庆400021；2.重庆市人民医院肿瘤血液科，重庆 400014；3.重庆市中医院检验科，重庆 400021）

目的：考察3类常用降压药对老年高血压患者髋关节术后认知功能的影响。方法：序贯性纳入合并高血压且长期服用降压药治疗（术前2周内未更换降压药）、择期行骨科髋关节术的患者90例，按服用降压药种类分为血管紧张素受体阻滞药（ARB）组、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）组和钙通道阻滞药（CCB）组，各30例。所有患者均采用硬膜外麻醉进行骨科髋关节术。术前1 d（T0）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3），采用简易智力量表（MMSE）评价患者认知功能。术前1 d（T0）、术毕即刻（T1）、术后1 d（T2）测定患者血清S100β蛋白的浓度。结果：与T0时比较，ARB组患者T2时、ACEI组和CCB组患者T2、T3时MMSE评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2、T3时，ACEI组和CCB组患者MMSE评分显著低于ARB组患者，CCB组患者MMSE评分显著低于ACEI组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。与T0时比较，3组患者T1、T2时血清S100β蛋白浓度显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与ARB组比较，ACEI组和CCB组患者T1、T2时血清S100β蛋白浓度显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与ACEI组患者比较，CCB组患者T1、T2时血清S100β蛋白浓度显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。3组患者认知功能障碍（POCD）发生率由低到高依次为ARB组（30%）、ACEI组（43%）、CCB组（57%），且CCB组患者POCD发生率显著高于ARB组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：降压药可改善老年高血压患者髋关节术后认知功能，服用ARB类降压药的患者POCD发生率最低，效果优于ACEI类和CCB类降压药。

高血压；降压药；认知功能障碍

术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指手术后出现的认知功能的下降，以学习记忆力降低为主，老年人常见。POCD多为暂时性功能性表现，但重者也可发生永久性认知障碍。因POCD和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）具有共同的发病解剖基础和相似的临床表现，故POCD亦被认为是医源性AD。高血压是心脑血管病的主要危险因素之一，研究发现高血压患者并发AD的概率明显升高[1]；高血压患者围术期POCD的发生率也明显增高[2-3]。积极控制血压可以改善高血压患者的认知功能[4]。同时，高血压患者围术期血压波动明显，降压药的应用可平稳血压，有利于减少并发症，保护认知功能。肾素血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）抑制类药物，包括血管紧张素受体阻滞药（Angiotensin receptor blocker，ARB）、血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），这一类药与钙通道阻滞药（Calcium channel blocker，CCB）相比，更有利于改善高血压患者认知状况，减少AD的发生[5-6]。故本研究拟评价常用的ARB、ACEI和CCB这3类降压药对老年高血压患者术后认知功能的影响是否存在差异，从而为POCD的临床预防用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄＞60岁者；（2）合并高血压且长期服用降压药治疗（术前2周内未更换降压药）；（3）结合临床实际用药情况及参考文献[5]选择单一服用ARB、ACEI和CCB 3类药物患者；（4）美国麻醉医师协会（ASA）分级≤Ⅳ级。排除标准：（1）有糖尿病、脑出血、脑梗死和心力衰竭、心肌梗死等病史者；（2）有药物滥用史者；（3）认知功能异常者[简易智力量表（Mini-mental state examination，MMSE）评分≤23分]。

1.2 研究对象

本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书后，序贯性纳入2014年7月－2016年2月拟行骨科髋关节手术患者90例，按应用降压药类别分为ARB组、ACEI组和CCB组，各30例。3组患者一般情况、手术情况及麻醉药物用量等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 3组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（±s）

表1 3组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（±s）

组别ARB组ACEI组n 女30 30年龄，岁71.2±6.1 69.7±6.7体质量，kg 53.6±8.5 53.6±6.7性别，例男12 13 18 17手术时间，min 110±23 110±18输液量，mL 1 843±287 1 907±257出血量，mL 272±92 270±94尿量，mL 213±109 228±95 1.192%罗哌卡因用量，mL 7.6±2.6 7.2±1.9咪达唑仑用量，mg 0.73±1.05 0.70±0.92地佐辛用量，mg 6.00±2.98 6.33±3.06麻黄碱用量，mg 2.20±5.10 3.40±5.83

1.3 麻醉方法与管理

ARB组患者长期服用ARB类降压药治疗，ACEI组患者长期服用ACEI类降压药治疗，CCB组患者长期服用CCB类降压药治疗，各组患者术前2周内未更换降压药。所有患者术前禁食12 h、禁饮8 h，入室后面罩吸氧并开放外周静脉，于椎管内注药前输注复方氯化钠5～10 mL/kg。所有患者均采用硬膜外麻醉，侧卧，以L2-3为穿刺间隙，向头侧置管4 cm，以1%利多卡因3～5 mL为试探剂量，麻醉确认有效后给予追加剂量1.192%罗哌卡因3～5 mL，15 min后根据麻醉效果及平面再次决定是否给予1.192%罗哌卡因3～5 mL，麻醉平面尽量控制在T10以下。常规给予地佐辛2.5～5 mg，术中效果欠佳时追加咪达唑仑1～2 mg、地佐辛5 mg。术中血压维持在基础血压的±30%以内，低于此范围或收缩压低于90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）时，给予升压处理；高于此范围或收缩压高于180 mmHg时，给予降压处理。术后给予静脉自控镇痛，维持视觉模拟（VAS）评分≤4分。

1.4 监测指标

（1）术前1 d（T0）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3），采用MMSE评价3组患者认知功能。MMSE共19项，项目1～5为时间定向；6～10为地点定向；项目11分为3个小项，为语言即刻记忆；项目12分为5个小项，检查注意和计算；项目13分为3个小项，查短程记忆；项目14分为2个小项，为物体命名；项目15为语言复述；项目16为阅读理解；项目17分为3个小项，为语言理解；项目18要求说一个句子，检测言语表达；项目19要求图形描画。量表共30个小项，满分30分，术后测试得分较术前降低≥2分者视为发生POCD[7]。（2）检测各组患者术前1 d（T0）、术毕即刻（T1）和术后1 d（T2）血清S100β蛋白的浓度。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，3组组间比较采用单因素方差分析。不同时间点MMSE评分及血清S100β蛋白的浓度采用重复测量的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者不同时间点MMSE评分比较

与T0时比较，ARB组患者T2时、ACEI组和CCB组患者T2、T3时MMSE评分显著降低；且T2、T3时，ACEI组和CCB组患者MMSE评分显著低于ARB组患者，CCB组患者MMSE评分显著低于ACEI组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 3组患者不同时间点MMSE评分比较（±s，分）Tab 2 Comparison of MMSE scores among 3 groups at different time points（±s，score）

表2 3组患者不同时间点MMSE评分比较（±s，分）Tab 2 Comparison of MMSE scores among 3 groups at different time points（±s，score）

注：与T0比较，＊P＜0.05；与ARB组比较，#P＜0.05；与ACEI组比较，ΔP＜0.05Note：vs.T0，＊P＜0.05；vs.ARB group，#P＜0.05；vs.ACEI group，ΔP＜0.05

27.0±1.9 25.5±2.4＊#23.7±2.9＊#Δ组别ARB组ACEI组CCB组n T0T2T330 30 30 27.1±1.4 26.8±1.3 26.5±1.3 26.0±2.1＊24.4±2.8＊#22.1±3.9＊#Δ

2.2 3组患者不同时间点血清S100β蛋白浓度比较

T0时，3组患者血清S100β蛋白浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1、T2时3组患者血清S100β蛋白浓度较T0时显著升高，且ACEI组和CCB组患者血清S100β蛋白浓度显著高于ARB组，CCB组患者血清S100β蛋白浓度显著高于ACEI组，差异有均统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 3组患者不同时间点血清S100β蛋白浓度比较（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of S100β protein concentration in among 3 groups at different time points（±s，μg/L）

表3 3组患者不同时间点血清S100β蛋白浓度比较（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of S100β protein concentration in among 3 groups at different time points（±s，μg/L）

注：与T0比较，＊P＜0.05；与ARB组比较，#P＜0.05；与ACEI组比较，ΔP＜0.05Note：vs.T0，＊P＜0.05；vs.ARB group，#P＜0.05；vs.ACEI group，ΔP＜0.05

0.25±0.07＊0.38±0.18＊#0.55±0.24＊#Δ组别ARB组ACEI组CCB组n T0T1T230 30 30 0.19±0.06 0.17±0.07 0.19±0.07 0.30±0.10＊0.43±0.22＊#0.60±0.26＊#Δ

2.3 3组患者POCD发生率比较

3组患者POCD发生率由低到高依次为ARB组（30%）、ACEI组（43%）、CCB组（57%），且CCB组患者POCD发生率显著高于ARB组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

POCD是麻醉手术后常见并发症，近年来逐渐受到临床重视。MMSE评分是目前临床应用较为广泛的方法之一，简单易行，敏感性为87%，特异性为82%[8]。S100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞中，细胞损伤时释放入血，其浓度变化与POCD密切相关，被认为是预测POCD发生的判断指标[2]。

本研究观察了临床常见的3类降压药，考虑到ARB类和ACEI类作用于RAS，全身麻醉诱导中容易因为自主神经系统的抑制和RAS的抑制导致术中低血压。为排除低血压对试验可能的影响，本研究采用硬膜外麻醉，进而避免了全身麻醉对自主神经系统的影响；同时对患者进行术前容量补充，且采用少量多次滴定的方法控制麻醉效果及平面。结果表明，3组患者低血压发生率及血管活性药物的用量无明显差别。此外，本研究限定了纳入标准，排除了对POCD影响明显的疾病和用药史，均衡了POCD影响因素。

本研究结果显示，患者术后MMSE评分由高到低依次为ARB组＞ACEI组＞CCB组，术后血清S100β蛋白浓度由低到高依次为ARB组＜ACEI组＜CCB组，结合POCD的发生率，提示对于POCD的发生预防作用由低到高依次为ARB组＜ACEI组＜CCB组。神经元的老化，中枢炎症的激活导致神经功能的抑制是AD和POCD的共同发病基础，减轻中枢炎症可以减少AD进程和POCD的发生。RAS的过度激活导致血管紧张素Ⅳ（AngiotensinⅣ，AngⅣ）高表达，被认为是高血压的发病机制之一，可诱导血管内皮舒缩功能异常和炎症因子的过度表达，从而促进原发性高血压及AD的发生[9]。手术亦可诱导AngⅣ的释放，破坏血脑屏障[10]，促进外周炎症进入中枢，损害神经功能。ARB和ACEI同属RAS抑制类药物，研究发现，抑制手术诱发的AngⅣ，可以保护血脑屏障，减轻中枢炎症[11-12]，从而减少神经细胞损伤，降低血清S100β蛋白浓度，保护认知功能。与ACEI比较，ARB通过阻断AngⅣ与其1型受体结合能发挥抗炎作用，部分ARB制剂还能激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，进一步增强抗炎作用[13]。AngⅣ也能部分与2型受体结合，当1型受体阻断时，与2型受体结合增强，近年发现选择性的2型受体激动剂具有抗炎作用[14]。因此ARB可能通过获得更好的抗炎效果从而具有更好的术后认知保护功能。

综上所述，降压药可影响老年高血压患者髋关节术后认知功能，服用ARB类降压药的患者POCD发生率最低，效果优于ACEI类和CCB类降压药，但其具体作用机制仍需要进一步研究和证实。

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Effects of 3 Types of Antihypertensive Drugs on Cognitive Function in Elderly Hypertensive Patients after Acetabular Surgery

ZHANG Liang1，XU Yizhi2，AO Li1，LIU Yanyan1，QU Shijie1，HU Renzhi3，TANG Wei1，FU Hong1（1.Dept.of Anesthesiology，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China；2.Dept.of Oncology and Hematology，Chongqing General Hospital，400014；3.Dept.of Clinical Laboratory，Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 400021，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of 3 types of antihypertensive drugs on cognitive function in elderly hypertensive patients after acetabular surgery.METHODS：Ninety hypertensive patients receiving antihypertensive drugs for a long term（not changed antihypertensive drugs within 2 weeks before surgery）undergoing selective acetabular surgery were included sequentially and divided into angiotensin receptor blocker（ARB）group，angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）group and calcium channel blocker（CCB）group according to the types of antihypertensive drugs，with 30 cases in each group.All patients received acetabular surgery under epidural anesthesia.The cognitive function of patients was evaluated by using MMSE 1 d before surgery（T0），1 d after surgery（T2）and 3 d after surgery（T3）.The concentration of S100β protein serum was determined 1d before surgery（T0），immediately after surgery（T1）and 1 d after surgery（T2）.RESULTS：Compared with T0，MMSE score of ARB group at T2，those of ACEI group and CCB group at T2and T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）. Compared with ARB group，MMSE score of ACEI group and CCB group at T2，T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ACEI group，MMSE score of CCB group at T2，T3were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with T0，the concentration of S100β protein serum in serum 3 groups were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ARB group，the concentration of S100β protein serum in ACEI group and CCB group were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with ACEI group，the concentration of S100β protein serum in CCB group at T1，T2were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of cognitive dysfunction was in ascending order of ARB group（30%）＜ACEI group（43%）＜CCB group（57%）.The incidence of cognitive dysfunction in CCB group was significantly higher than in ARB group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Antihypertensive drugs can improve the cognitive function in elderly hyperten-sive patients after acetabular surgery.The incidence of cognitive dysfunction in the patients taking ARB is the lowest，better than ACEI and CCB.

R972+.4；R614

A

1001-0408（2017）05-0636-04DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.16

2016-06-23

2016-08-09）

（编辑：黄 欢）

重庆市卫生计生委医学科研计划项目（No.20142073、2012-2-221）

＊副主任医师，硕士。研究方向：脑保护。电话：023-67983696。E-mail：454801672@qq.com

#通信作者：副主任医师，博士。研究方向：肾素-血管紧张素系统与疾病的关系。电话：023-63514328。E-mail：632828620@qq.com