冬虫夏草预防2型糖尿病肾功能不全患者对比剂肾病的作用

赵 凯 高 晟 李永健 蔺 宇 李景照

(天津市南开医院心血管内科，天津 300100)

冬虫夏草预防2型糖尿病肾功能不全患者对比剂肾病的作用

赵 凯 高 晟 李永健 蔺 宇 李景照

(天津市南开医院心血管内科，天津 300100)

目的 观察冬虫夏草制剂(百令胶囊)治疗2型糖尿病肾功能不全患者对比剂肾病(CIN)的临床疗效。方法 将120例2型糖尿病肾功能不全〔30 ml·min-1·1.73 m-2≤ 肾小球滤过率(eGFR)≤60 ml·min-1/1.73 m-2〕的患者随机分为基础治疗组(n=41)、冬虫夏草标准治疗组(n=39，术前3 d至术后3 d口服百令胶囊2 g/次，3次/d)、冬虫夏草强化治疗组(n=40，术前3 d至术后3 d口服百令胶囊3 g/次，3次/d)。所有患者术前及术后连续3 d检测血清肌酐(Scr)浓度、计算eGFR，术前及术后1 d检测尿中性粒细胞明胶酶相关性脂蛋白(NGAL)、尿肾损伤分子-1(KIM-1)、尿白介素-18(IL-18)含量，并比较三组患者CIN的发生率。结果 120例患者中共发生CIN 11例(9.17%)，冬虫夏草治疗组CIN的发病率较基础治疗组降低(P<0.05)，其中强化治疗组降低更明显(P<0.01)。冬虫夏草治疗组eGFR下降≥25%的比例较基础治疗组降低(P<0.05)，其中强化治疗组降低更明显(P<0.01)。与基础治疗组和标准治疗组相比，术后1 d强化治疗组的尿KIM-1、NGAL、IL-18含量明显降低(P<0.05)。结论 冬虫夏草对行PCI治疗的2型糖尿病肾功能不全患者CIN的发生具有保护作用，强化治疗更有效。

冬虫夏草；2型糖尿病；对比剂肾病

随着经皮冠状动脉介入(PCI)技术在临床中广泛应用，对比剂肾病(CIN)的发病率逐年上升，已成为医院获得性肾衰竭的第三大原因，增加了患者住院及随访期事件的发生率及死亡率〔1〕。CIN的危险因素包括慢性肾病、对比剂剂量、糖尿病、年龄、性别、充血性心力衰竭、贫血和脱水〔2〕。糖尿病肾功能正常患者CIN的发生率与健康人群相比增加，但是糖尿病肾功能不全可明显增加CIN的发生〔3〕。目前临床上除水化外，对于CIN 尚无明确有效的预防方法，能否应用传统中医药预防CIN发生，目前相关研究尚在起步阶段。本研究旨在探讨对于拟行PCI治疗的2型糖尿病肾功能不全患者，应用冬虫夏草制剂能否预防CIN的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年10月至2015年9月在天津市南开医院心血管内科住院行PCI治疗的2型糖尿病肾功能不全患者120例，年龄18～80岁，男66例，女54例。2型糖尿病诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L。本研究由天津市南开医院伦理委员会批准，所有患者术前均签署知情同意书。入选标准：①2型糖尿病患者30 ml·min-1·1.73 m-2≤肾小球滤过率(eGFR)≤ 60 ml·min-1·1.73 m-2；②术前均签署知情同意书。排除标准：①对碘剂过敏者；②高热及重症感染者；③严重肝肾功能不全者；④NYHA心功能Ⅲ级及以上者；⑤有免疫系统疾患者；⑥肿瘤患者；⑦有血液系统疾患者。

1.2 研究方法 根据随机数字表，将120例患者随机分为三组：基础治疗组(n=41)、冬虫夏草标准治疗组(n=39，术前3 d至术后3 d口服百令胶囊2 g/次，3次/d)、冬虫夏草强化治疗组(n=40，术前3 d至术后3 d口服百令胶囊3 g/次，3次/d)。三组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。术前6 h至术后12 h所有患者接受生理盐水水化治疗(1 ml·kg-1·h-1)。冬虫夏草组应用百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司)。所有患者给予阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β受体阻断剂、抗凝剂、血管紧张素转换酶抑制剂、降糖药等。所有手术由心脏病专家根据指南进行介入治疗。术中均应用低渗非离子型对比剂——碘海醇注射液(扬子江药业集团有限公司)，并记录术中对比剂用量。

表1 三组患者一般情况比较±s)

1.3 观察指标 详询患者的病史，包括一般资料、既往史、现病史及家族史等。所有患者均测定空腹状态时身高、体质量，计算体质量指数 (BMI)=质量/身高2。由同一位医生测定卧位血压及心率3次，取平均值；查超声心动图评估左室射血分数(LVEF)。所有患者术前空腹抽血检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)，术前及术后连续3 d空腹抽血检测血清肌酐(Scr)浓度，通过MDRD方程计算eGFR。检测术前及术后24 h尿肾损伤分子-1(KIM-1)、尿中性粒细胞明胶酶相关性脂蛋白(NGAL)、尿白细胞介素(IL)-18含量。血清Scr浓度检测应用苦味酸法；尿KIM-1、NGAL、IL-18检测应用ELISA法，试剂盒为美国RD公司产品。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件，计量资料组间比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验或Fisher检验。

2 结 果

2.1 三组患者PCI术后肾功能的变化 术后所有患者Scr水平显著增加，峰值出现在第2天，随后下降。术后第2天，强化治疗组Scr水平低于基础治疗组和标准治疗组(P<0.05)，基础治疗组和标准治疗组Scr水平相比无统计学差异(P>0.05)。与基线水平相比，术后第3天Scr水平增加，但三组间相比无统计学意义(P>0.05)。见表2。

术后所有患者eGFR水平显著下降。术后第2天，强化治疗组eGFR水平高于基础治疗组和标准治疗组(P<0.05)，基础治疗组和标准治疗组eGFR水平相比无统计学意义(P>0.05)。与基线水平相比，术后第3天eGFR水平降低，但三组间相比无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.2 三组患者尿KIM-1、IL-18、NGAL水平的变化 术后第1天，与基础治疗组和标准治疗组相比，强化治疗组的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低(P<0.05)；基础治疗组和标准治疗组尿KIM-1、IL-18、NGAL水平无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 三组患者PCI手术前后血Scr、eGFR的变化

与术前比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与基础治疗组比较：3)P<0.05，4)P<0.01；与标准治疗组比较：5)P<0.05

表3 三组患者PCI手术前后尿KIM-1、NGAL、 IL-18的变化

与术前比较：1)P<0.05；与基础治疗组比较：2)P<0.05；与标准治疗组比较：3)P<0.05

2.3 研究终点 120例患者中共发生CIN 11例(9.17%)，虫草治疗组CIN的发病率比基础治疗组低(P<0.05)，强化治疗组CIN发病率更低(P<0.01)。与基础治疗组相比，虫草治疗组eGFR下降≥25%的比例降低(P<0.05)，强化治疗组eGFR下降≥25%的比例更低(P<0.01)。

3 讨 论

CIN是随着介入治疗技术的发展而凸显的问题，其发病率逐年升高，目前以血Scr>44.2 μmol/L或比基础值升高超过25%作为CIN的诊断标准〔4〕，然而血Scr变化滞后于肾损伤的发生，并不能及时反映肾功能状态。近年研究发现尿KIM-1、IL-18、NGAL含量可以早期、特异地预测CIN的发生〔5〕。eGFR≤60 ml·min-1·1.73 m-2可认定为2型糖尿病肾功能中重度损害，而CIN发生率是2型糖尿病肾功能中重度损害的重要指标〔3〕。本研究结果显示PCI术后三组患者1 d尿KIM-1、IL-18、NGAL含量以及血Scr浓度均较术前升高。

CIN 发病机制十分复杂，至今尚不明确，CIN 可能与血管舒缩不稳定、肾血流量减少、炎症反应、凋亡、直接肾毒性损伤、氧自由基损伤、免疫反应等共同作用有关。许多临床试验通过评价不同药物如N-乙酰半胱氨酸、普罗布考、维生素C、他汀类，力图界定减轻CIN发病的最优策略，但其结果各不相同〔6〕。

CIN在祖国医学并无相应病名，但由于其主要表现为急性肾衰竭，可出现少尿、无尿等症，因此可归属为“癃闭、关格、溺毒”的范畴，对比剂可归为“药毒、外邪”等范畴。中医认为正气不足是CIN发病的前提和基础。CIN因素体体虚，气虚无力布化津液、无力行血，形成湿、瘀等病理产物，又复受“对比剂”毒邪入侵，无力抵御，湿、瘀、毒相互搏结致气血运行逆乱，脏腑功能失调，三焦气化失司，水液输布紊乱，最终出现“癃闭、关格”等症，属本虚标实之证。本病涉及肺、脾、肾、三焦等脏腑，其中尤其以肾虚为本。肾气亏虚，无力运行，影响各个脏腑的生理功能，导致三焦气化受阻，决渎失司，发为本病〔7〕。

冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌，其味甘性温，归肾、肺二经，具有补肺平喘、益肾壮阳、益气生精、止血化痰的作用。冬虫夏草能起到补肾之功效，并具有以下特点：肾阴阳兼补，使人体阴平阳秘，精神乃治；补肾填精，补益精血提供肾阴阳的动力源泉；肺肾同补，肺肾二者“金水相生”，肺之宣发肃降及肾之蒸腾水气，使水津的输布有常、水道通调。百令胶囊是目前临床治疗各种急慢性肾脏疾病常用的虫草菌粉制剂，主要成分是D-甘露醇、虫草酸、载体生物碱、19种氨基酸、多种维生素及微量元素，具有改善心脏和肾脏细胞能量代谢、抗氧化、抗炎、抗凋亡、防护药物肾毒性损害等作用〔8〕。张莉等〔9〕发现虫草制剂可以促进损伤坏死后的肾小管细胞修复再生，从而起到改善肾功能、防护药物肾毒性损害的作用。邱昌建等〔10〕研究发现虫草制剂可以提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量，降低丙二醛含量，起到清除氧自由基、抗氧化损伤的作用。冬虫夏草还可以增加肾血流量，减轻肾缺血，改善肾微血管和组织损伤〔11〕。前期研究已显示冬虫夏草制剂可预防冠心病稳定型心绞痛及急性冠脉综合征患者介入术后CIN的发生，其机制是冬虫夏草能起到补气、滋补肾脏之功效，进一步纠正CIN患者的本虚〔12〕。

目前中医对CIN的研究较少，尚在起步阶段，有待发展完善。本研究应用冬虫夏草制剂(百令胶囊)来预防2型糖尿病肾功能不全患者CIN的发生，其研究结果显示三组共发生CIN11例(9.17%)，虫草治疗组CIN的发病率低于基础治疗组，虫草治疗组eGFR下降≥25%的比例低于基础治疗组。与基础治疗组和冬虫夏草标准治疗组相比，术后虫草强化治疗组的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，其机制是虫草制剂能起到补益肺脾、滋补肾脏之功效，纠正CIN患者本虚，进一步达到扶正祛邪、标本兼治，进而对CIN患者的预防及预后具有积极意义。这说明传统中医药在预防CIN方面亦起到“未病先防，既病防变”的作用，为中西医结合治疗CIN提供证据支持。尽管本研究入选患者的数量偏小，但冬虫夏草预处理在CIN中的作用依然清晰可见。本研究结果提示，在水化治疗基础上，对于2型糖尿病肾功能不全行PCI治疗的患者预防性应用冬虫夏草制剂可有效降低CIN的发生率，强化冬虫夏草治疗可能更有效。

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3 周 希，余 红.血糖与冠状动脉介入治疗后造影剂肾病的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(14)：3861-2.

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6 赵 凯，李永健.普罗布考对老年不稳定型心绞痛患者对比剂肾损害的预防作用〔J〕.重庆医学，2013；42(14)：1593-7.

7 党 群，李永健，高 晟，等.冠状动脉介入并发症中西医治疗〔M〕.北京：人民军医出版社，2012：3-11.

8 Zhou X，Gong Z，Su Y，etal.Cordyceps fungi：natural products，pharmacological functions and developmental products〔J〕.J Pharm Pharmacol，2009；61(3)：279-91.

9 张 莉，鄢 艳，胡秀华，等.冬虫夏草对大鼠糖尿病肾病的保护作用机制研究〔J〕.江西医药，2014；49(11)：1188-92.

10 邱昌建，向翠芝，杨莲花.百令胶囊对糖尿病肾脏疾病患者氧化应激水平的影响〔J〕.中国中医急症，2012；21(2)：308-9.

11 刘晓利，吴玉梅.冬虫夏草治疗糖尿病肾病作用机制研究进展〔J〕.山东医药，2015；55(46)：98-100.

12 Zhao K，Lin Y，Li YJ，etal.Efficacy of short-term cordyceps sinensis for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndrome undergoing elective percutaneous coronary intervention〔J〕.Int J Clin Exp Med，2014；7(12)：5758-64.

〔2016-06-10修回〕

(编辑 袁左鸣)

Preventive effects of cordyceps sinensis against contrast- induced nephropathy in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography

ZHAO Kai,GAO Sheng,LI Yong-Jian,etal.

Department of Cardiology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin 300100,China

Objective To study the preventive effects of cordyceps sinensis(CS) against contrast-induced nephropathy (CIN) in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography.Methods 120 patients with type 2 diabetes were randomly divided into basic treatment (n=41),standard CS therapy (n=39,corbrin capsule 2 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography),and intensive CS therapy (n=40,corbrin capsule 3 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography) groups,their estimated glomerular filtration rate(eGFR) more than 30 ml·min-1·1.73 m-2and less than 60 ml·min-1·1.73 m-2.Serum creatinine (Scr) and eGFR were assessed at the time of hospital admission and on days 1,2,and 3 after angiography.The values of urine neutrophil-gelatinase-associate-lipocalin (NGAL),kidney injury molecule(KIM) -1,and interleukin (IL)-18 were detected before angiography and 1 day after angiography.Results CIN occurred in 11 of 120 patients (9.17%).The prevalence of CIN in CS treatment groups was lower compared with that of basic treatment group (P<0.05),and a significant decrease in the prevalence of CIN in the intensive CS therapy group was shown (P<0.01).The proportion of all the patients in the CS treatment groups with an eGFR decrease of 25% or greater was lower than that of basic treatment group (P<0.05).Patients with an eGFR decrease of 25% or greater accounted for lower proportion in the intensive CS therapy group with statistical significance(P<0.01).Within 1 day after the procedure,all urine levels of KIM-1,NGAL,and IL-18 in patients in intensive CS therapy group were lower than those of basic treatment and standard therapy groups (P<0.05).Conclusions CS is a protective factor against CIN in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography and intensive CS therapy could be more effective.

Cordyceps sinensis;Type 2 diabetes;Contrast induced nephropathy

国家自然科学基金资助项目(No.81503409)

赵 凯(1980-)，男，硕士，副主任医师，主要从事冠脉介入并发症对比剂肾病的基础与临床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)04-0886-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.045