线粒体活性氧与肿瘤的研究进展*

谢丽霞 综述，叶小群 审校

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，南昌 330006)

·综 述·

线粒体活性氧与肿瘤的研究进展*

谢丽霞 综述，叶小群△审校

(南昌大学第二附属医院呼吸内科，南昌 330006)

线粒体活性氧；肿瘤；信号通路；抗氧化剂；治疗

线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species，mROS)是线粒体电子传输链的有毒副产品，同时mROS可作为一种信号分子促进细胞生长。肿瘤细胞内某些致癌基因激活，抑癌基因受抑制及缺氧可诱导mROS升高，从而激活与肿瘤细胞生存转移、代谢转变和血管形成相关的信号通路。本文就肿瘤细胞高mROS水平产生机制，mROS在肿瘤细胞内参与调控的主要信号通路，以及最新的mROS介导的靶向疗法研究进展作一综述。

正常生理条件下，细胞内线粒体产生活性氧即mROS的水平被控制在很低的范围,并在抗菌、消炎和抑制肿瘤等方面具有重要意义。一旦细胞内相关基因突变或缺失、致癌基因激活及肿瘤抑制因子表达减少等因素可促进mROS产生，进而激活与肿瘤细胞产生、生存转移、代谢转变和血管形成相关的信号通路发生。随后mROS可使肿瘤恶性表型增加，细胞侵袭性变异累积加速。大量研究表明，mROS水平升高已成为大多数肿瘤和肿瘤细胞系的重要特征之一，高mROS水平联合抗氧化系统缺陷特性共同导致肿瘤对活性氧易感性增强。因此靶向诱导肿瘤细胞mROS水平过度升高或降低促进肿瘤细胞凋亡有望成为肿瘤治疗的新策略。

1 mROS生成与清除

线粒体为活性氧产生的主要场所，mROS主要来源于线粒体氧化磷酸化电子漏。活性氧簇由O2获得额外电子产生，包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(HO·)，其中H2O2是细胞内最重要的活性氧信号分子。蛋白质半胱氨酸残基常以硫醇盐形式(Cys-S-)存在，而Cys-S-比Cys-SH更易受ROS攻击。H2O2能将Cys-S-氧化成为半胱氨酸次磺酸(Cys-SOH),导致蛋白质构象改变，激活氧化相关信号通路。而H2O2水平过高时，Cys-S-能被氧化成Cys-SO2H或Cys-SO3H。与Cys-SOH不同，这种化学改变不可逆，从而导致蛋白质发生不可逆损伤。由此可见，通过研究肿瘤细胞内mROS产生及清除途径，并靶向改变mROS水平诱导肿瘤细胞发生不可逆损伤，最终达到清除肿瘤细胞的目的。

mROS清除主要依赖于3种超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和抗氧化蛋白，其中水平最高为抗氧化酶过氧化物酶(peroxydase，PRX)，而PRX3负责降解细胞内大部分H2O2。有研究表明，PRX1磷酸化后H2O2降解减少，导致H2O2进入细胞质局部蓄积，从而激活生长因子依赖信号通路[1]。已知大多数癌细胞mROS水平升高，而为维持其内氧化平衡，其抗氧化蛋白表达也相应升高。其升高机制可能与ROS氧化接头蛋白(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)半胱氨酸残基后失活有关。Keap1失活后，红系衍生的核因子2相关因子2[nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2,NRF2]趋向稳定化，最终抗氧化蛋白表达增加[1]。有趣的是，NRF2基因敲除小鼠细胞内抗氧化系统应答通路阻断，mROS水平过度升高，抑制肿瘤发生、发展；然而PRX1基因缺陷小鼠细胞内mROS水平升高，因最终发生溶血性贫血和恶性肿瘤而生存期减短[2]。换言之，去除抗氧化系统任意部分(非全部)引起mROS增加，肿瘤发生风险增加。可推测肿瘤细胞内高mROS水平有助于其发生、发展，一旦mROS过度改变将导致氧化应激，诱导肿瘤细胞死亡。

2 肿瘤细胞mROS生成增加

2.1 致癌突变增加mROS产生 目前已证实缺氧、线粒体基因突变、致癌基因激活和抑癌基因减少与肿瘤细胞mROS水平增加有关。研究表明，外源性Myc基因表达可增加mROS生成，诱导不同肿瘤细胞转化或凋亡。这说明mROS对细胞的影响还取决于细胞类型，其他突变和致癌基因的表达水平。此外，致癌基因Ras、Akt也可致肿瘤细胞mROS升高。这一方面与Ras下游通路PI3K/Akt/mTOR活化，导致线粒体代谢增加致mROS产生增加有关。也有人认为，Akt促FOXO磷酸化，而FOXO蛋白表达促进抗氧化防御系统，进而损害活性氧清除功能，导致mROS增加。然而在一些小鼠癌症模型研究中，K-RasG12D、B-RafV619E和MycERT2突变后NRF2转录水平升高，导致NRF2相关抗氧化进程活跃，降低mROS水平[3]。

某些肿瘤抑制基因可抑制mROS产生，其中以p53最为常见。p53作为细胞内“守护基因组”，在50%以上癌症中会发生缺失或突变。最新研究表明，若p53基因突变后仍表达p53蛋白，其细胞周期阻滞、促凋亡或衰老的能力丧失，但仍具有肿瘤抑制作用。有趣的是，上述突变型p53仍具有维持体内平衡和抑制mROS特性[4]。另外，利用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸处理异种移植肿瘤，可抑制p53表达缺失的肿瘤生长，但不可抑制有p53基因表达的癌细胞生长，这说明p53介导的肿瘤抑制可能与其抑制mROS能力有关。最近研究显示，p53抑制mROS产生是因为p53能够下调胱氨酸/谷氨酸转运蛋白中的关键组成成分SLC7A11的表达，抑制细胞对胱氨酸的摄取有关。而SLC7A11却在肿瘤细胞内高表达[5]。

去乙酰化酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶(NAD+)依赖性蛋白家族成员之一，调控细胞代谢和信号传导。线粒体去乙酰化酶3(NAD-dependent deacetylase sirtuin-3，SIRT3)，可通过电子传输链(electron transport chain，ETC)、三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TAC)和抗氧化作用对蛋白质脱乙酰化，从而调节线粒体功能[6]。一项关于人类肿瘤的调查显示，SIRT3在肿瘤中表达显著下降，20%～30%癌症中的SIRT3至少缺失一个拷贝。敲除SIRT3基因或小发夹RNA沉默SIRT3后，细胞内mROS增加，而SIRT3过表达抑制mROS产生[7-8]。SIRT3导致mROS改变直接影响体内外肿瘤细胞增殖，而这种改变可被抗氧化剂调节[9]。

2.2 线粒体突变引起mROS增加 线粒体DNA突变广泛存在于多种人类肿瘤，这些突变通常发生于总线粒体DNA某一小部分，即异质性突变。而肿瘤较正常细胞发生异质突变率高，利于肿瘤发生。复合体Ⅰ异质性突变能增加mROS产生，促进软琼脂上集落形成，提高活体的成瘤能力[10]。进一步研究发现，线粒体DNA编码的复合体Ⅰ亚基之一ND6异质突变通过增加mROS产生和活化缺氧诱导因子1α(hypoxia-sensitive α subunits，HIF1α)增强肿瘤转移能力。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)处理这些细胞后这种活动被抑制。在线粒体生物合成功能正常条件下，肿瘤发生随线粒体异质性突变增加而增加。但引发线粒体生物合成能力受损的高水平线粒体DNA异质性突变或同质性突变可能不利于代谢而抑制其致肿瘤作用。

研究表明，编码琥珀酸脱氢酶(succinic dehydrogenase，SDH)的核基因片段发生突变，导致副神经节瘤和嗜铬细胞瘤发生[11]。SDH是惟一既参与TCA又参与ETC的酶，在ETC中又被称为复合物Ⅱ。SDH复合物是由4个亚基SDHA、SDHB、SDHC和SDHD组成,但癌症很少发生SDHA突变。SDHB、SDHC和SDHD缺失后，复合体Ⅱ能接受电子但无法传递电子，导致mROS水平升高致瘤性增加[12-13]。遗传性平滑肌瘤肾癌可能是由于参与TCA循环的延胡索酸水合酶(fumarate hydratase，FH)缺失导致延胡索酸代谢产物积累引发。FH缺陷细胞延胡索酸积累，巯基琥珀酸与谷胱甘肽反应产物增多，清除该产物需要消耗NADPH，而NADPH是细胞内降解ROS的主要抗氧化物酶，最终导致mROS产生增加。同时发现FH基因缺陷肿瘤细胞中NRF2高度活化。利用shRNA沉默FH缺陷细胞NRF2表达，进一步增加mROS产生，抑制肿瘤细胞增殖，这表明NRF2会抑制延胡索酸介导mROS产生，利于维持肿瘤细胞增殖环境稳定[14]。

3 mROS在肿瘤细胞内参与介导的信号通路

3.1 mROS上调磷脂酰肌醇三磷酸激酶信号通路 当生长因子与相应受体结合后，活化磷脂酰肌醇三磷酸激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)催化亚基p110，而后p110磷酸化磷酸肌醇(phosphorylates phosphoinositides，PI)产生PI(3,4,5)P3 (PIP3)，导致Akt激活从而诱导肿瘤细胞增殖增多，凋亡减少。10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome ten,PTEN)是一个肿瘤抑制基因，可负性调节PI3K下游Akt信号通路的活性。mROS可氧化PTEN半胱氨酸残基，使其Cys124和Cys71巯基结合形成二硫键，导致PTEN失活，进而活化PI3K通路。mROS也能抑制其他磷酸酶如蛋白质磷酸酶2A和蛋白酪氨酸磷酸酶1B，使Akt去磷酸化减少，Akt活性增加进而促进肿瘤细胞增殖[15-16]。最新研究显示，Akt对mROS敏感性较PTEN和蛋白质磷酸酶2B高，mROS可能直接氧化Akt硫醇基促进下游蛋白表达[17]。此外，PI3K通路还可通过上调肿瘤细胞内蛋白激酶B水平，使c-fos和c-jun表达增加，从而活化AP-1促进肿瘤增殖[18]。

3.2 mROS激活缺氧诱导因子途径 众所周知，大多数肿瘤都处于缺氧微环境下，而缺氧反应通路是细胞内mROS参与调控最具特征性的通路之一。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors，HIFs)包括HIFα亚基(HIF1α、HIF2α和HIF3α)和HIFβ亚基(HIF1β和HIF2β)。常氧下HIFα被脯氨酸羟化酶2(prolyl hydroxylase 2,PHD2)羟化后经一系列酶作用降解[19]。有研究表明，缺氧促进复合体Ⅲ产生超氧阴离子释放入线粒体膜间隙[20]。而复合体Ⅲ释放超氧阴离子自由基增多能够抑制PHD2，其机制可能与mROS氧化PHD2功能辅因子-亚铁离子有关，PHD2降解HIFα受抑制，HIFα蓄积与稳定的HIF1β结合形成异源二聚体转移入核，并与助活化剂p300和CBP相互作用，刺激缺氧反应元件转录，从而激活与肿瘤生长、凋亡、血管生成、侵袭转移和化疗耐药等特性的基因表达[21]。有趣的是，抗氧化剂靶向作用于线粒体，有利于缺氧状态下HIFα降解[22]。以上结果表明，肿瘤的缺氧微环境下mROS产生增加可能作为活化HIFα的要素之一，促进肿瘤发生与转移。

3.3 mROS改变细胞新陈代谢 ROS与细胞代谢联系紧密。细胞新陈代谢活动所产生的ROS，其中线粒体生成的ROS含量最高。因此，为维持mROS平衡，需密切控制细胞代谢量。最新研究发现，癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)下调异柠檬酸脱氢酶3α，减少有效α-酮戊二酸水平，从而抑制PHD2和促HIF-1α稳定化，最后诱导糖酵解蛋白和转运蛋白水平升高而增加糖酵解量。在肿瘤细胞中，HIF-1α也上调NDUFA4L2灭活复合体Ⅰ活性，抑制氧化磷酸化和mROS生成[23]。而mROS却可通过激活NRF2引起代谢改变，增加代谢合成酶合成，并通过还原型辅酶Ⅱ产生和嘌呤生物合成增加，促进肿瘤生长[24]。此外，丙酮酸激酶M2(glycolytic enzyme pyruvate kinase M2，PKM2)是一种糖酵解酶，体内试验证明抑制PKM2活性与肿瘤发生密切相关[25]。mROS能氧化肿瘤细胞PKM2半胱氨酸残基抑制其活性，导致戊糖磷酸途径流量增加，直接改变其细胞代谢，增强缺氧条件下肿瘤细胞的生存和增殖能力[26]。

4 针对肿瘤内mROS的靶向治疗

4.1 减少mROS抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤细胞活性氧和抗氧化水平均较正常细胞高，故肿瘤细胞易受ROS水平影响。当活性氧浓度不足时无法通过激活信号转导通路诱导肿瘤细胞增殖，可抑制肿瘤生长。其中降低肿瘤细胞内mROS产生可能是方法之一。但mROS产生减少，ETC也会相应受到抑制，这就可能增加正常细胞内在毒性的产生。最新研究显示，降糖药二甲双胍能够抑制ETC酶复合物Ⅰ活性，却降低癌症发病率和病死率[27]。同时还发现缺氧时二甲双胍抑制HIF-1α活化，从而降低mROS产生。但这是否为二甲双胍抗肿瘤的机制仍需进一步研究。抑制NADPH氧化酶也能通过抑制BCR-ABL信号通路活化，降低mROS产生抑制肿瘤细胞增殖和血管形成[28-29]。

目前研究证实，抗氧化剂维生素(A、C、E和β胡萝卜素)和NAC对肿瘤治疗意义不大，相反可能促进肿瘤生长[30-31]。上述抗氧化剂治疗癌症失败的可能与治疗缺乏特异性有关。采用普通的抗氧化剂治疗可能影响患者体内许多与癌症发生有关的生理进程，如免疫系统，因为免疫系统对ROS改变十分敏感[32]。但是体内外实验均显示靶向线粒体内抗氧化剂能抑制肿瘤细胞生长。因此，进一步的研究需要考虑靶向特异性抗氧化剂是否是治疗癌症一种可行的方法。

4.2 上调mROS水平选择性杀死肿瘤细胞 当肿瘤细胞内mROS升高至高于正常而低于其抗氧化系统最大适应水平，即mROS轻中度升高(纳摩尔数量水平)时可促进肿瘤发生、发展。而肿瘤细胞内mROS过度升高时，可氧化TRX1两个半胱氨酸残基，与TRX1还原态结合的Ask1活化，进而激活下游JNK、p38MAPK通路，下调抗凋亡因子促细胞凋亡。既然mROS过量时对肿瘤细胞具有杀伤作用，也就是说通过诱导肿瘤细胞内生成过量的mROS导致肿瘤细胞死亡是可行的。最近有研究表明，活性小分子化合物SMIP004和荜茇酰胺能够降低还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽，升高mROS水平进而抑制肿瘤生长和转移。这些小分子物质上述细胞效应可被NAC等抗氧化剂逆转[33-34]。利用小分子ATN-224抑制抗氧化系统中SOD1可引起肿瘤细胞凋亡，以及降低K-Ras诱导活体内肺癌种植瘤发展[35]。但最近也有研究显示，小分子物质BRD5459、BRD56491和BRD9092能升高肿瘤细胞内mROS水平，但无法杀死肿瘤细胞，说明肿瘤细胞的活性氧毒性阈较过去预想要更高[36]。但通过诱导线粒体内活性氧过度升高抑制肿瘤生长，仍不失为一种前景广阔的癌症疗法。

活性氧在肿瘤生物学中的重要作用与日俱增。缺氧、线粒体基因突变、致癌基因激活和抑癌基因减少均与肿瘤细胞mROS生成增加密切相关。靶向降低mROS水平抑制其相关信号转导通路激活，或通过降低抗氧化能力诱导肿瘤细胞内的活性氧负荷过载，诱导肿瘤细胞凋亡，这在癌症治疗具有广阔的应用前景。但应注意两个问题，诱导mROS过量治疗时，如活性氧升高不足可能会进一步活化PI3K和HIF等促进肿瘤细胞进展。进一步研究应围绕哪些ROS来源和抗氧化组分是肿瘤细胞氧还平衡所必需，从而设计出特异性靶向针对肿瘤细胞的新型疗法。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.042

江西省自然科学基金资助项目(20143ACB20011)。 作者简介：谢丽霞(1990-)，在读硕士，主要从事肺癌干细胞与肿瘤耐药相关研究。△

，E-mail:511201663@qq.com。

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