血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平对老年急性脑血管病诱发多器官功能不全综合征的预测价值

王军 凌欣 张冬新

血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平对老年急性脑血管病诱发多器官功能不全综合征的预测价值

王军 凌欣 张冬新

目的 探讨血清降钙素原(PCT)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平对老年急性脑血管病(ACVD)诱发多器官功能不全综合征(MODS)的预测价值。方法 158例老年急性脑血管病患者按照治疗过程中有无发生MODS分为MODS组和非MODS组。采用ELISA法和免疫荧光定量法，于患者急性脑血管病发病后的6 h和1、2、3、5、7 d分别检测其外周血PCT、hs-CRP和TNF-α水平，并与70例健康对照进分析。结果 老年ACVD患者与健康对照组相比，血清PCT、hs-CRP和TNF-α在各时相均明显升高(P<0.01)。MODS组患者与非MODS组患者组相比，血清PCT、hs-CRP和TNF-α在各时相升高更明显(P<0.01)。PCT、hs-CRP和TNF-α的ROC曲线下面积分别是0.887、0.796、0.753。PCT预测ACVD诱发MODS的敏感性、特异性、准确率分别是83.9%、85.5%、86.4%。结论 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平明显升高，升高幅度与并发MODS密切相关。PCT的敏感性和特异性优于hs-CRP和TNF-α，是ACVD后预测MODS发生的较好诊断指标，可用于病情评估和疗效监测。

降钙素原；超敏C-反应蛋白；肿瘤坏死因子-α；多器官功能不全综合征

老年急性脑血管病(ACVD)包括脑出血和脑卒中，常引起心、肾、肝、胃肠道、免疫等系统功能减退或衰竭，易导致老年多器官功能不全综合征(MODS)。老年ACVD患者常合并多种慢性疾病，一旦发生MODS，病死率会大幅增加。有证据表明，由于大量炎症相关因子产生,引起炎症-抗炎平衡的破环，导致炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，继而引起MODS发生[1]。MODS作为临床上的危急重症，及时预防、发现、治疗至关重要。本研究通过检测老年ACVD患者外周血血清降钙素原(PCT)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，探讨该炎性相关因子对诱发老年MODS的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月至2014年5月山东省荣军总医院和山东中医药大学附属医院，年龄>60岁，因ACVD入院患者158例，男91例，女67例;年龄60～83岁，平均年龄(75±5)岁。均依据1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[2]，诊断为ACVD(包括脑出血和脑卒中)，且为首次发病。其中脑出血患者76例，男41例，女35例;年龄64～81岁，平均年龄(72±6)岁。脑卒中患者82例，男48例，女34例;年龄60～83岁，平均年龄(74±6)岁。在入院治疗7 d内，根据老年多器官功能不全综合征(MODS)诊断标准[3]将患者分为non-MODS组和MODS组，其中non-MODS组95例(60.13%)，男52例，女43例;年龄60～81岁，平均年龄(68±7)岁。MODS组63例(39.87%)，男39例，女24例;年龄63～83岁，平均年龄(70±8)岁；其中2个器官衰竭51例(80.95%)，≥3个器官衰竭12例(19.05%)。健康对照组为>60岁的健康查体者70例，其中男38例，女32例；年龄60～80岁，平均年龄(70±7)岁；均无心、肝、肺、肾等重要脏器疾患且功能正常。3组的性别比、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 标本收集与检测方法 所有ACVD患者均分别于入院6 h内、1、2、3、5、7 d采集静脉血3 ml,3 000 r/min离心15 min，吸取上层血清，-70℃超低温冰箱保存待测。采用南京基蛋白生物科技有限公司Getein1100荧光免疫定量分析仪检测PCT、hs-CRP。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法对血清TNF-α含量进行检测,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检测方法严格按照试剂盒说明书步骤进行操作。

2 结果

2.1 老年ACVD血清PCT水平的动态变化non-MODS组和MODS组的外周血清PCT水平均于ACVD发病后6h升高，non-MODS组第2天可达到峰值，之后随治疗时间呈下降趋势。MODS组峰值不明显，未随治疗时间呈下降趋势。与健康对照组相比，non-MODS组和MODS组在各时相点的血清PCT水平差异有统计学意义(P<0.01)。与non-MODS组相比，MODS组血清PCT水平除ACVD发病后6h(P<0.05)外，其余各时相均显著性增高(P<0.01)。见表1。

表1 外周血PCT水平变化

注：与对照组比较，*P<0.01；与non-MODS组比较，#P<0.05，△P<0.01

2.2 老年ACVD患者血清hsCRP水平的动态变化 与健康对照组相比，non-MODS组和MODS组在各时相点的血清hsCRP水平均明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)。与non-MODS组相比，MODS组血清hsCRP水平在各时相显著性增高(P<0.01)。non-MODS组和MODS组的外周血清hsCRP水平均于ACVD发病后6h升高，non-MODS组第2天可达到峰值。之后随治疗时间呈下降趋势。MODS组峰值不明显，未随治疗时间呈下降趋势。见表2。

表2 外周血hs-CRP水平变化

注：与对照组比较，*P<0.01；与non-MODS组比较，#P<0.05，△P<0.01

2.3 老年ACVD患者血清TNF-α水平的动态变化 老年ACVD患者发病后6h，外周血清TNF-α水平开始升高。non-MODS组于第2天达到峰值，之后随治疗时间呈下降趋势。MODS组峰值不明显，未随治疗时间呈下降趋势。与健康对照组相比，non-MODS组和MODS组在各时相点的血清TNF-α水平差异均有统计学意义(P<0.01)。与non-MODS组在各时相点比较，MODS组血清TNF-α水平明显高于non-MODS组(P<0.01)。见表3。

表3 外周血TNF-α水平变化

注：与健康对照组比较，*P<0.01；与non-MODS组比较，#P<0.05，△P<0.01

2.4 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平对MODS预测的诊断效率比较及ROC曲线分析 参照老年ACVD患者发病后第2天血清PCT、hs-CRP和TNF-α水平，通过ROC曲线分析计算出其cutoff值分别是2.49ng/ml，80.4mg/L，158.7ng/L。血清PCT，hs-CRP和TNF-α诊断老年ACVD诱发MODS的敏感性分别是83.9%、75.5%、71.2%，特异性分别是85.5%、80.3%、73.4%，准确率分别是86.4%、77.1%、70.5%。分析血清PCT、hs-CRP和TNF-α后，其ROC曲线下面积(AUC)分别为0.887,0.796,0.753。PCT的AUC最高，PCT对ACVD诱发MODS的诊断敏感性，特异性，准确率均高于hs-CRP和TNF-α，有较好的预测和诊断价值。见表4,图1。

表4 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α浓度ROC曲线分析和对MODS的诊断效率

图1 老年ACVD患者血清PCT、hs-CRP和TNF-α浓度ROC曲线

3 讨论

老年人在各种慢性病的基础上，一旦合并急性ACVD常引起其他器官如心、肺、肝、肾、胃肠道、免疫和凝血系统等功能的减退甚至衰竭，从而导致老年MODS。文献报道，ACVD患者中MODS的发病率差异较大，为25.9%～76.0%[4,5]，主要是由于统计样本中患者年龄差异较大所致。老年ACVD患者一旦发生MODS，病死率会随衰竭器官的数量增加而直线上升。由此可见，MODS是老年ACVD患者最直接最重要的死亡原因。如何及时发现，并通过治疗逆转MODS的发生是急症医学领域研究的焦点之一。

PCT是一种无激素活性的糖蛋白。在生理状态下，主要由甲状腺C细胞产生。在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞、单核细胞、肺和肠道组织的淋巴细胞等细胞都合成分泌[6]。目前认为其诱因主要是机体对内毒素的反应，具体作用机制尚不明了。感染，尤其是革兰阴性菌感染常涉及到其细胞壁成份-内毒素。内毒素被认为是触发SIRS和MODS的重要物质。全身炎性反应的特点是激活神经系统释放许多激素和细胞因子，神经激素和免疫因子的瀑布反应可能造成机体的严重损害。其中内脏巨噬细胞和组织细胞调亡促使细菌由内脏易位并弥散到远端组织处，最终导致组织损伤和功能障碍，甚至发展为MODS。正常人外周血PCT浓度极低，甚至检测不到，感染时大幅升高，且PCT浓度与感染的范围、程度密切相关[7]。本研究显示，老年ACVD患者血清PCT水平较健康对照组升高明显，non-MODS组患者血清PCT水平随治疗呈下降趋势，而MODS组患者血清PCT水平未随治疗明显下降。血清PCT水平预测ACVD诱发MODS的ROC曲线下面积是0.887,敏感性、特异性、准确率分别是83.9%、85.5%、86.4%，均优于hs-CRP和TNF-α。

Hs-CRP是急性时相反应蛋白中一个极其灵敏的指标，通常认为急性炎症时受IL-6等细胞因子刺激，由肝细胞分泌的一种非糖基化聚合蛋白[8]。临床上已经将血清hs-CRP作为感染性疾病的诊断和疗效观察的重要指标之一。除此之外，在组织损伤、非感染性炎性反应、应激反应等情况下也会大幅升高。本研究显示，老年ACVD患者血清hsCRP水平明显升高，non-MODS组随治疗时间呈下降趋势，而MODS组则下降不明显，可能反映了2组患者应激状态和炎性反应的程度。

TNF-α是一种生物学效应多样的细胞因子，主要由单核-巨噬细胞分泌，其他类型细胞如淋巴细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等也具有产生和释放TNF-α的能力。TNF-α可作用于血管内皮细胞，使血管通透性升高，诱导黏附分子的产生和释放氧化酶、蛋白酶等，加重组织损伤[9]。有研究表明，在应激状态下，TNF-α释放增加，促进其他炎性相关因子的表达，形成炎症的“瀑布”效应，进而导致更严重的全身炎性反应，引起组织器官损伤，导致器官功能衰竭，这可能是MODS发生的关键环节之一[10]。本研究也表明TNF-α在MODS的发生发展中扮演了重要角色。

综上所述，老年ACVD患者MODS组外周血血清PCT、hs-CRP和TNF-α表达水平明显高于健康对照组和non-MODS组，其中PCT最为敏感，升高更明显。与non-MODS组相比较，MODS组外周血血清PCT、hs-CRP和TNF-α的水平未随治疗明显下降。其机制可能是发生脑血管意外后，大量炎性细胞浸润，引起强烈免疫应答，致使相关炎性细胞分泌大量细胞因子，进而导致全身炎性反应无限扩大，极易发生MODS[11]。PCT作为预测MODS发生的指标，其敏感性、特异性和准确率均高于hs-CRP和TNF-α，可用于病情评估、疗效监测和预后判断。

1LiuHB,TianJ,ZhaoJX,etal.Studyontheclinicalepidemiologicalfeaturesofacutecerebralstrokeinducingsystemicinflammatoryresponsesyndromeandmultipleorgandysfunctionsyndrome.ZhonghuaLiuXingBingXueZaZhi,2008,29:294-296.

2 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志，1996,29：60-61.

3 王士雯，王今达，陈可冀，等.老年多器官功能不全综合征(MODS)诊断标准：试行草案(2003).中国危重病急救医学，2004,16：1-4.

4 刘海波，田晶，赵节绪,等.急性脑血管病引发全身炎症反应综合症/多器官功能障碍综合征临床流行病学分析.中华流行病学杂志，2008,29：294-296.

5DentiL,ScodittiU,TonelliC,etal.Thepooroutcomeofischemicstrokeinveryoldpeople:acohortstudyofitsdeterminants.JAmGeriatrSoc,2010,58:12-17.

6LinKH,WangFL,WuMS,etal.SerumprocalcitoninandC-reactiveproteinlevelsasmarkersofbacterialinfectioninpatientswithlivercirrhosis:asystematicreviewandmeta-analysis.DiagnMicrobiolInfectDis,2014,80:72-78.

7SuDH,ZhuoC,LiaoK,etal.Valueofserumprocalcitoninlevelsinpredictingspontaneousbacterialperitonitis.Hepatogastroenterology,2013,60:641-646.

8RidkerPM.C-reactiveproteinandthepredictionofcardiovasculareventsamongthoseatintermediaterisk:movinganinflammatoryhypothesistowardconsensus.JAmCollCardiol,2007,49:2129-2138.

9vanGriensvenM.Cytokinesasbiomarkersinpolytraumatizedpatients.Unfallchirurg,2014,117:699-702.

10TucsekZ,GautamT,SonntagWE,etal.Agingexacerbatesmicrovascularendothelialdamageinducedbycirculatingfactorspresentintheserumofsepticpatients.JGerontolABiolSciMedSci,2013,68:652-660.

11 黎海东,谢文锐,洪卓凡.急性脑血管病患者超敏C-反应蛋白测定的临床意义.河北医药,2012,34:1960-1961.

The predictive value of PCT,hs-CRP,TNF-α in elderly patients with multiple organ dysfunction syndrome caused by acute cerebral vascular disease

WANGJun*,LINGXin,ZHANGDongxin*.

*DepartmentofClinicalLaboratory,ShandongProvincialRongjunGeneralHospital,Jinan250013,China

Objective To investigate the predictive value of serum levels of procalcitonin (PCT) ,high sensitivity C reactive protein (hsCRP) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in elderly patients with multiple organ dysfunction syndrome (MODS) caused by acute cerebral vascular disease (ACVD).Methods A total of 158 elderly patients with ACVD were divided into MODS group and non-MODS group.The serum levels of PCT and hsCRP in peripheral blood of patients were detected by immunofluorescence assay,and the serum levels of TNF-α were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) on 6 hours and 1,2,3,5,7d after attack of ACVD.Moreover the examination results were analyzed and compared with those of 70 healthy subjects (control group).Results As compared with those in control group,the serum levels of PCT,hsCRP and TNF-α were significantly increased in every time point in ACVD group (P<0.01).Ascomparedwiththoseinnon-MODSgroup,theserumlevelsofPCT,hsCRPandTNF-αinACVDgroupweresignificantlyincreasedineverytimepoint(P<0.01). The area under ROC curve of PCT,hsCRP and TNF-α was 0.887,0.796,0.753,respectively.The sensitivity,specificity and accuracy of PCT for predicting MODS was 83.9%,85.5%,86.4%,respectively.Conclusion The serum levels of PCT,hsCRP and TNF-α are obviously increased in elderly patients with ACVD,moreover,the increase extent is closely related with ACVD complicated by MODS. The sensitivity and specificity of PCT are superior to those of hsCRP and TNF-α,thus,which can be regarded as a better diagnosis index to evaluate patient's condition and to assess therapeutic effects.

procalcitonin；super-sensitivity C reactive protein；tumor necrosis factor-α；multiple organ dysfunction syndrome

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.001 ·论著·

项目来源：山东省民政厅科研项目[编号：鲁民财函(2015)6号]

250013 济南市，山东省荣军总医院检验科(王军、张冬新)；山东中医药大学附属医院检验科(凌欣)

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A

1002-7386(2017)03-0325-04

2016-06-29)