桦褐孔菌抗肿瘤机制的研究进展

于婧璐 综述 冯晓玲 审校

桦褐孔菌抗肿瘤机制的研究进展

于婧璐1综述 冯晓玲2审校

恶性肿瘤已经成为威胁人类生命的重要杀手之一，探求新的有效的抗肿瘤治疗药物尤为重要。本文概述了桦褐孔菌的化学成分，并主要从抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞周期等方面介绍桦褐孔菌的抗肿瘤机制，以及其辅助化疗作用。

桦褐孔菌；抗肿瘤；信号通路

目前WHO统计显示[1]，全球平均每年恶性肿瘤新发病例800万，死于恶性肿瘤者高达700万人，全球平均每8个死亡病例中就有1个病例是死于恶性肿瘤。中国恶性肿瘤死亡人数占全球恶性肿瘤死亡人数的19%，且有年轻化趋势，因此肿瘤的预防及治疗形势异常严峻。恶性肿瘤的治疗方式包括手术、放疗、化疗、生物治疗、中药治疗及免疫治疗等。虽然目前的治疗方案有效地延长了恶性肿瘤患者的生存期，但恶性肿瘤患者的复发率、死亡率仍居高不下，并且放、化疗同时承受巨大的毒副作用。因此，寻求有效的靶向抗肿瘤治疗方案刻不容缓。

桦褐孔菌，英文名为Inonotus obliquus，是一种药用真菌。桦褐孔菌生于白桦、银桦、榆树、赤杨等的树皮下或活立木的树皮下或砍伐后树木的枯干，主要分布于北半球北纬45°～50°的地区。最新研究发现，桦褐孔菌能够抗肿瘤[2]、抗氧化[3]、增强免疫力[4]、抗病毒[5]、降血糖[6]、降血压[7]、抗炎[8]、降血脂[9]、抗寄生虫感染[10]等，本文就桦褐孔菌抗肿瘤的作用机制做一综述。

1 主要化学成分及药物作用

研究发现，桦褐孔菌含有多种有效的化学成分，主要包括桦褐孔菌醇[10]、三萜类化合物[11]、桦褐孔菌素[12]、木质素[13]等。Ludwiczalkt等[14]从桦褐孔菌中提取到了桦褐孔菌醇及多种氧化三萜类化合物，其中桦褐孔菌醇含量最高，活性最强，是主要的抗肿瘤物质。同时，桦褐孔菌中三萜类提取物也发挥了较强的抗肿瘤作用。

近几年的研究表明，桦褐孔菌具有诸多的药物作用。研究发现桦褐孔菌能够有效地抑制肿瘤细胞的活性[2]。桦褐孔菌具有清除自由基、抗氧化和基因保护功能[15]。Kim等[16]的研究发现，桦褐孔菌可激活与体液免疫相关的B淋巴细胞及巨噬细胞。Rasina等[17]研究证实，桦褐孔菌能降低乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶、谷胺酰转肽酶的活性，提高过氧化氢酶的活性，延长细胞的寿命，促进代谢，从而起到增强机体免疫力的作用。桦褐孔菌通过抑制HIV逆转录酶和蛋白酶活性，从而抑制HIV病毒[18]。Toshiaki等[19]研究发现，桦褐孔菌与抗艾滋病药物AZT、DDT等协同使用，其能显著提高疗效，有效减轻药物的副作用。Mizuno等[2]证明，桦褐孔菌可以有效地控制糖尿病小鼠的血糖。桦褐孔菌还能够降血压，其与高血压药物协同使用可以使降压效果更加平稳[17]。

2 抗肿瘤机制

桦褐孔菌对乳腺癌[20]、胃癌[21-22]、肺癌[23]、皮肤癌[24]、卵巢癌[25]等多种恶性肿瘤细胞有抑制作用。桦褐孔菌的抗肿瘤机制主要是通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤细胞周期等途径发挥作用。

2.1 抑制肿瘤细胞增殖

研究表明，桦褐孔菌能够显著抑制人乳腺MCF-7肿瘤细胞增殖[26]。刘迎秋等[27]研究表明，桦褐孔菌能够提高机体的免疫功能，其对H22肿瘤细胞的增殖有抑制作用。且研究发现，桦褐孔菌与阳性药物5-氟尿嘧啶相比较，桦褐孔菌的抗肿瘤细胞的增殖效果优于5-氟尿嘧啶。此外，桦褐孔菌对肝癌SMMC7721[28]及肝癌HepG2细胞株[29]有抑制细胞增殖的作用，并且其具有浓度依赖性及时间依赖性。研究表明，桦褐孔菌可能是通过抑制蛋白质的生物合成及抗有丝分裂达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[30]。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡

钟秀宏等[31]将桦褐孔菌作用于人卵巢癌SKOV3及人胃癌BGC-823肿瘤细胞株后，发现桦褐孔菌可以下调Bcl-2蛋白表达，上调Bax和caspase-3蛋白表达，启动caspase凋亡信号，诱导肿瘤细胞凋亡。赵丽微等[26]证实，桦褐孔菌可以诱导宫颈癌HeLa细胞的凋亡，其可以上调Bax并下调Bcl-2蛋白的表达，增加宫颈HeLa细胞的凋亡率。此外，王立波等[32]发现，桦褐孔菌对肺癌也有诱导癌细胞凋亡的作用。

2.3 影响肿瘤细胞周期

研究发现，桦褐孔菌可以导致宫颈肿瘤细胞阻滞于G1期，影响肿瘤细胞周期，发挥抗肿瘤作用[33]。Youn等[34]发现，桦褐孔菌通过阻滞G1期的细胞周期，抑制肝癌HepG2细胞株的生长。Hyun等[35]将桦褐孔菌作用于HT-29结肠癌细胞，结果表明，其能减少CDK2、CDK4及CyclinD1细胞周期蛋白的生成，上调细胞周期负调控因子p21、p27、p53的表达，导致肿瘤细胞阻滞于G1期，从而起到抗肿瘤的作用。崔涛等[36]研究发现，桦褐孔菌能够影响胃癌BGC-823S的细胞周期，其通过抑制PCNA、CyclinA细胞周期蛋白的生成，上调p21的表达，减少肿瘤细胞DNA的合成，导致肿瘤细胞阻滞于S期，抑制肿瘤细胞增殖。

3 辅助化疗机制

目前，化疗是恶性肿瘤的主要治疗方式之一。化疗主要通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞周期等方式来治疗恶性肿瘤。但化疗的同时也会损伤机体的免疫力，导致骨髓细胞抑制，影响肝、肾等功能。所以，化疗的同时提高自身的免疫力，保肝护肾也尤为重要。桦褐孔菌不仅能提高机体免疫力，亦可保护肝脏。

刘迎秋[27]研究表明，桦褐孔菌具有健脾活性。脾脏是重要的淋巴器官，有造血、清除衰老血细胞以及参与免疫反应等功能。桦褐孔菌通过提高脾脏机能，增强机体的免疫力。张泽生等[37]发现，桦褐孔菌可促进健康小鼠的淋巴细胞转化，提高小鼠的免疫器官、吞噬细胞指数和血清溶血素含量，增强小鼠免疫力。研究表明，桦褐孔菌可以降低LDH、HBDH、MDH、GCT的活性，使过氧化氢酶的活性增强，清除体内的自由基，延长传代细胞的分裂代数，从而达到保护细胞的作用[38]，同时它能激活人体免疫系统，增强机体免疫力[39]。所以，桦褐孔菌在抑制癌细胞的同时，其亦可协同恶性肿瘤患者的化疗治疗，增强机体免疫力，有效减轻化疗的毒副作用[40]。

吴艳玲等[41]发现桦褐孔菌有保护肝脏的作用。宋志伟等[42]研究表明，桦褐孔菌可以降低急性肝损伤小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨基酸氨基转移酶值，增加肝组织中的肝蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而起到保肝作用。综上所述，可将桦褐孔菌应用于化疗后出现肝脏损伤的患者或是原有肝损伤而需要化疗的患者，其可以有效的降低化疗药物对于肝脏的损伤。

4 小结与展望

近几年，桦褐孔菌在抗肿瘤方面研究不断深入，其抗肿瘤机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及影响肿瘤细胞周期等方面。在今后的研究中，我们应对桦褐孔菌的抗肿瘤机制进行深入地研究，并且对抗肿瘤通路上的靶点进行进一步地完善，使其更好地应用于临床，延长肿瘤患者的生存期，提高肿瘤患者的生存质量，降低肿瘤患者的复发率及死亡率。

1 吴昊，任秦.恶性肿瘤的中医治法研究进展[J].辽宁中医杂志，2016，43(4)：876-878.

2 Mizuno T，Zhuang C，Abe K，et al.Antitumor and hypoglycemic activities of polysaccharides from the scleretia and mycelia of Inonotus obliquus[J].Int J Med Mushrooms，1999，1(4)：301-316.

3 Ham SS，Kim SH，Moon SY，et al.Atimutagenic effects of subfractions of Chaga mushromm(I nonotus obliquus)exctact[J].Mutation Research，2009，672(10)：55-59.

4 宋高臣，郭新民，郭丽新，等.桦菌芝多糖的抗肿瘤作用及其免疫学机制的实验研究[J].牡丹江医学院学报，2005，26(1)：13-15.

5 杜文静.桦褐孔菌资源分布及药理活性研究进展[J].菌物研究，2013，11(1)：49-56.

6 Maenaka T，Oshima M，Itokawa Y，et al.Effects of Fuscoporia obliqua on postprandial glucose excursion and endothelial dysfunction in type2 diabetic patients[J].Tradit Chin Med，2008，28(1)：49-57.

7 曾小龙.桦褐孔菌的化学成分与药理作用研究[J].广东教育学院学报，2007，27(3)：76-79.

8 Park YM，Won JH，Kim YH，et al.In vivo and in vitro antiinflammatory and anti-nociceptive effects of the methanol extract of Inonotus obliquus[J].J Ethnopharmacol，2005，101(3)：120-128.

9 崔鹤松，金光.褐孔菌多糖对实验性高脂血症模型大鼠血脂的影响[J].延边大学医学学报，2007，30(30)：173-174.

10 李佳佳，李杨，鞠玉林，等.桦褐孔菌多糖对小鼠脏器中形虫感染的影响[J].动物医学进展，2011，32(2)：65-68.

11 Babitskaia VG，Shcherba VV.The nature of melanim pigments from some micro and other lipids in Inonotus obliquus grown in vitro[J].Planta Med，1993，59(7)：57-59.

12 Nakata T，Yanada T，Taji S，et al.Structure determination of inonotus oxides A and B and in vivo anti-tumor promoting activity of inotodiol from the sclerotia of Inonotus obliquus[J].Bioorg Med Chem，2007，15(1)：257-264.

13 何坚，冯孝章.桦褐孔菌化学成分的研究[J].中草药，2001，32(1)：4-6.

14 Wasser SP.Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunmodulating saccharrides[J].Apple Microbool Biotechnol，2002，60(10)：258-260.

15 Babitskaia VG，Shcherba VV，Ikonnikova NV.Melanin complex of the fungus Inonotus obliquus[J].Prikl Biokhim Mikrobiol，2000，36(4)：439-442.

16 Kim Yo，Han SB，Lee HW，et，al.Immuno-stimulating effect of the endo-polysacharide produced by submerged cultures of Inonotus obliquus[J].Life Sci，2005，7(19)：2438-2456.

17 Rasina LN.Effect of cryosubstance Chagi on deposition or islation of 90Sr and on the effect of prolonged external exposure to gamma radiation[J].Radiats Biol Radioecol，2002，42(4)：399-403.

18 李建光，司俊娜，高愿军，等.桦褐孔菌研究综述[J].安徽农业科学，2008，36(2)：571-582.

19 Toshiaki I，Osamu W，Susumk M.Inhibition of HIV-l protease by water-soluble lignin-like substance from an edible mushroom，Fuscoporia oblique[J].Biosci Biotechnol Biochem，1998，62(3)：575-577.

20 Lee SH，Hwang HS，Yun JW.Antitumor activity of water extract of a mushroom，inonotus obliquus，against HT-29 human colon cancer cancer cells[J].Phytother Res，2009，23(3)：1784-1789.

21 Zhong XH，Ken K，Lvs J，et al.Progress of research on inonotus obliquus[J].Chin J Integr Med，2009，15(2)：156-160.

22 Chung MJ，Chung CK，Jeong Y，et al.Anticancer activity of subfractions containing pure compounds of Chaga mushroom(Inonotus obliquus)extract in human cancer cells and in Balbc/c mice bearing Sarcoma-180 cells[J].Nutr Res Pract，2010，4(3)：177-182.

23 Zhong XH，Wang LB，Sun DZ.Effects of Inotodiol obliquus on proliferation cycle and apoptotic gene of human lung adencarcinoma cell line A549[J].Chin J Integr Med，2011，17(3)：218-223.

24 陈义勇，黄友如，刘晶晶，等.桦褐孔菌多糖IOP3a体内抗肿瘤活性及机制[J].食品与生物技术学报，2013，32(9)：983-987.

25 钟秀宏，赵丽微，赵芬琴，等.桦褐孔菌醇诱导人卵巢癌 SKOV3 细胞株凋亡及其分子机制研究[J].中国药学杂志，2014，49(3)191-194.

26 赵丽微，钟秀宏，杨淑艳，等.桦褐孔菌醇对人宫颈癌HeLa细胞凋亡和细胞周期的影响[J].中国药学杂志，2014，49(15)：1310-1314.

27 刘迎秋.桦褐孔菌(Inonotus obliquus)菌核化学成分及药理作用的研究[D].长春：吉林农业大学，2009.

28 张慧丽，杨松，李玉，等.桦褐孔菌多糖的提取及对肝癌细胞SMMC7721的抗增的研究[J].中国食用菌，2006，25(2)：31-33.

29 王文娟，雒向宁，晁旭，等.桦褐孔菌提取物对人肝癌HePG2细胞增殖及凋亡的影响[J].陕西医学杂志，2013，42(7)：783-785.

30 孙玉清，田桦，薛桂荣，等.褐多孔菌中药合剂抗肿瘤作用的微生态学实验研究[J].中国微生态学杂志，1998，10(10)：34-35.

31 钟秀宏，孙东植，高宇，等.桦褐孔菌提取物对人胃癌BGC-823细胞株诱导凋亡作用和抗增殖的机制[J].中国老年学杂志，2010，14(30)：1998-1999.

32 王立波，孙东植，钟秀宏，等.桦褐孔菌对肺癌细胞抗增殖和诱导凋亡观察[J].中国食用菌，2007，26(4)：40-43.

33 金光，杨思月，金晴昊，等.桦褐孔菌多糖的抗肿瘤作用实验研究[J].延边大学医学学报，2004，27(4)：257-259.

34 Youn MJ，Kim JK，Park SK，et al.Chaga mushroom induces G0/G1 arrest and apoptosis in hunman hepatoma HepG2 cells[J].World J Gastroenterol，2008，14(4)：511-517.

35 Hyun SL，Eun JK，Sun HK.Ethanol extract of Innotus obliquus(Chaga mushroom)induces G1 cell cycle arrest in HT-29 human colon cancer cells[J].Nutr Res Pract，2015，9(2)：111-116.

36 崔涛.桦褐孔菌醇对人胃癌 BGC-823细胞周期的影响及其机制[J].中国老年学杂志，2013，15(33)：3691-3693.

37 张泽生，杨超慧，梁丽雅，等.桦褐孔菌多糖对小鼠免疫功能的影响[J].食品科技，2008，25(4)：234-236.

38 Rasina LN.Effect of cryosubstance Chagiond eposition orisolation of 90 Srandoil the effect of prolonged external exposure to galardiation[J].Radiats Biol Radioecol，2002，42(4)：399-403.

39 宋高臣，郭新民，郭丽新，等.桦菌芝多糖的抗肿瘤作用及其免疫学机制的实验研究[J].牡丹江医学院学报，2005，26(1)：13-15.

40 Zjawiony JK.Biologically active compounds from aphyllophorales(polypore)fungi[J].J Nat Prod，2004，67(2)：300-305.

41 吴艳玲，南极星，朴惠善.桦褐孔菌乙醇提取物对急性肝损伤小鼠肝脏的保护作用[J].延边大学医学学报，2008，31(1)：25-27.

42 宋志伟，吴艳玲，朴惠善.桦褐孔菌对小鼠急性肝组织损伤的保护作用[J].延边大学医学学报，2007，30(1)：34-36.

(收稿：2016-10-19)

The research progress in antitumor mechansim of Inonotus obliquus

YUJinglu1，FENGXiaoling2

1.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China；2.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine

Since the tumor has become one of the most deadly diseases to human life，it is of great importance to explore a new effective antitumor medicine.This paper summarizes the chemical constituents and the mechanism of Inonotus obliquus.The mechanism includes the details of the inhibition of tumor cell proliferation，inducing tumor cell apoptosis，influence tumor cell cycle etc.Meanwhile，it describes Inonotus obliquus to the adjuvant chemotherapy of tumor.

Inonotus obliquus；Antitumour；Signal channel

1.黑龙江中医药大学(哈尔滨 150040)；2.黑龙江中医药大学附属第一医院

于婧璐，女，(1990-)，硕士研究生，从事妇科肿瘤方向的研究。

冯晓玲，E-mail：Doctorfxl@163.com

R737.3

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.015