甲状腺乳头状癌手术方式的选择

马 珊，尹乐平

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院甲状腺血管外科，四川 成都 610072)

甲状腺乳头状癌手术方式的选择

马 珊1，尹乐平2

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院甲状腺血管外科，四川 成都 610072)

甲状腺乳头状癌(PTC)是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，这些年来，甲状腺乳头状癌患者逐年增加，但甲状腺乳头状癌手术方式的选择仍存在一些争议，本文就甲状腺乳头状癌手术方式的选择进行综述。

甲状腺乳头状癌；甲状腺切除范围；淋巴结清扫

甲状腺乳头状癌(PTC)是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，占甲状腺癌总数的89%，多数PTC具有发展缓慢、预后较好的特点，术后10年生存率可达到90%[1，2]，但仍然具有恶性肿瘤的共同特点——复发和转移，部分患者死于术后复发及远处转移。国内文献显示，PTC经过手术治疗后10年复发率为4.7%～12.6%[2]。2016 NCCN报道称，分化型甲状腺癌患者数十年内的复发率达30%，其中66%的复发发生在首次手术后的10年内；复发人群中，8%的人最终死于癌症[3]。复发将对患者心理、生理造成巨大影响。目前，外科手术治疗是PTC治疗中最有效的方法，但PTC手术方式的选择仍存在一些争议，本文就PTC手术方式的选择进行综述。

1 PTC的手术方式

PTC的手术方式主要分为两部分，即甲状腺切除和淋巴结清扫。目前，国内、外学者认同的甲状腺切除范围有：①患侧腺叶+峡部切除术；②患侧腺叶+峡部切除+对侧腺叶次全/部分切除术；③近全甲状腺切除术；④全甲状腺切除术。国内、外学者认同的颈淋巴结清扫术包括：①中央区颈清扫术(CND)，②根治性颈部清扫术(RND)，③改良根治性颈清扫术(MRND)，④选择性颈清扫术(SND)，⑤扩大颈清扫术(END)。其中，病灶直径大于4 cm或明确的腺体外侵犯者推荐行甲状腺全切+患侧中央区及颈侧方淋巴结清扫；明确存在淋巴结转移的，推荐行治疗性淋巴结清扫。这两种情况下的手术方式已趋于统一，分歧较少。但对于病灶直径在4 cm以内的患者，甲状腺切除范围仍存在争议；同时，对微小癌是否进行中央区预防性清扫、非微小癌是否进行颈侧方淋巴结预防性清扫也还存在较大分歧。

2 甲状腺切除范围的争议

2.1 直径≤1 cm单侧病灶 对于直径≤1 cm单侧病灶患者，部分学者认为，首次手术残余甲状腺是PTC术后复发的重要因素，因此，所有甲状腺癌患者都应行全切手术。Ogilvie等[4]对130例病灶直径<1 cm且没有颈侧方转移的PTC患者进行术后随访，发现病灶直径6～10 mm的患者与病灶直径<6 mm的患者相比，二者中央区伴有淋巴结转移的比例分别为23%和4%，同时通过术后对病灶的病理学研究，发现病灶6～10 mm的患者多灶发展和不良病理特征的可能性更高。因此，作者认为对于>6 mm的PTC患者，建议行甲状腺全切。但Bilimoria等[5]对52173例PTC患者进行研究时发现，当病灶直径小于1 cm时，全切与侧叶切除的术后复发率和生存率无统计学意义，因此，他认为对于病灶直径<1 cm的PTC患者可以行侧叶切除。近年来，越来越多的学者认为，在没有放射史以及其他危险因素时，直径<1 cm的单发PTC患者，因其复发率低、生存率高的特点，初次手术进行侧叶切除已经足够[6]。

2.2 直径1～4 cm单侧病灶 对于直径1～4 cm单侧病灶患者，既往的指南或专家共识均推荐行甲状腺全切，但2015年ATA指南修订后指出，对于此类患者，可行甲状腺全切也可行腺叶切除。支持全切者认为：①全切可以降低PTC由患侧向对侧转移的风险，可以降低复发率，提高生存率，Duren等[7]对1000例随访30年的PTC患者进行研究发现，侧叶切除生存率为76%，全切或近全切生存率为92%；②全切后的患者必要情况下可继续进行术后的I131治疗，减少二次手术的风险，③全切患者还可有效检测甲状腺球蛋白(TG)变化，从而可以更及时的发现癌的复发和转移。但是，反对全切者则认为：①甲状腺患者侧叶切除术，可以保留对侧正常甲状腺组织的功能；②侧叶切除减少了手术中甲状旁腺和喉返神经的损伤风险，减少了术后并发症的发生，提高了患者的术后生活质量，Haigh等[8]对SEER数据库中5432例PTC患者(甲状腺全切除术者4612例，甲状腺腺叶切除术者820例)进行统计分析后发现，甲状腺全切除术组和甲状腺腺叶切除术组之间的10年总体生存率无差异，同时进行甲状腺全切、腺叶切除的患者，甲状旁腺的损伤率分别为12.4%、3%。③甲状腺侧叶切除复发率并不高。④即使复发，再手术也并不困难。

3 淋巴结清扫范围的争议

3.1 中央区淋巴结清扫 对于明确中央区存在转移的患者，行治疗性清扫已达成共识，而非微小癌行预防性中央区清扫的指针也趋于明确。争议主要集中在微小癌预防性中央区淋巴结清扫。反对清扫的理由有：①微小癌不进行预防性中央区清扫，即使术后发现中央区淋巴结转移再次手术，患者的生存率仍然不会受到影响，行预防性中央区淋巴结清扫并不能显著改善患者的预后；Kowalski等[9]在对88例未行中央区清扫术的患者进行术后随访时发现，只有11例患者出现中央区淋巴结转移，这些患者随后再次行治疗性清扫，术后继续随访，10年后统计发现有转移和无转移的两组患者在预后上无明显差异；Hay[10]在对900例肿瘤平均直径为7 mm患者进行观察发现，术后20年和40年复发率分别为6%和8%，由此可以看出，对于微小灶而言，无论何种手术方式，术后复发率都较低，②中央区淋巴结清扫增加了喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退的危险，de Carvalho 等对580例患者进行随访，发现行预防性中央区淋巴结清扫组的暂时性和永久性低钙血症的发生率分别为46.1%和11.8%，永久性喉返神经损伤发生率为5.9%[11]。而支持预防性中央区淋巴结清扫的观点有：①甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移率高，转移率为15%～50%，同时存在较多的隐匿性转移[12]，如果不清扫，将导致转移灶残留，进而出现复发。Ji等[13]在对单灶性PTC进行研究时发现，微小癌患者的淋巴结转移区域主要存在于患侧中央区淋巴结，由此可以看出，对患侧中央区进行预防性清扫是有意义的。同时，Podnos等[14]研究显示，无淋巴结转移者的14年存活率为82%，有转移者为70%，同时在保留中央区时复发率将明显增加，再次手术可能因组织粘连、瘢痕形成使得手术难度和并发症发生概率提高，同时清扫的彻底性难以得到保障；②虽然进行预防性中央区清扫被认为会导致手术并发症的增加，但Hauch[15]在对不同手术量的三组医师进行对比时发现，高手术量组医生的总体并发症率低于低量组，同时，高、中、低手术量组喉返神经损伤率依次为7.5%、13.4%、18.9%，其中高手术量组永久性喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退者几乎没有。因此他认为经验丰富的医生，行中央区淋巴结清扫是安全的。基于上述观点，预防性中央区淋巴结清扫虽然不能保证对生存率有显著意义，但可以减少复发率，减少因复发再次手术造成的负担，同时对于大手术量医生，该术式并不会增加并发症的发生概率。

3.2 颈侧方淋巴结清扫 对于甲状腺微小乳头状癌患者，支持颈侧方清扫的文献指出：甲状腺微小乳头状癌颈侧方淋巴结存在不低的转移率，因此行颈侧方淋巴结清扫有助于更为彻底地去除病灶。但反对进行颈侧方预防性清扫的学者对未进行颈部淋巴结清扫的PTC患者进行术后随访发现，复发病例数量并不多，是因为术后内分泌抑制治疗或放射性碘治疗减少了复发还是其他原因并不清楚。同时，反对清扫的学者还发现，即使存在颈部淋巴结转移，进行二期颈部淋巴结清扫并不改变预后。他们认为：①微小癌患者发生颈侧方淋巴结转移者较少，盲目清扫并不合理；②即便存在颈侧方淋巴结转移，大多只是微小转移灶，并不影响预后，规范化治疗后，复发率并不高；③即便复发，由于第一次手术未达颈侧方，再次行功能性颈清手术时不存在瘢痕、粘连，手术并发症不会升高，再次手术依然不会改变预后；④微小转移灶在术后放射性碘治疗中进行处理和加强随访即可解决，清扫仅能减少药物的剂量[16]；⑤颈清存在损伤神经、血管、淋巴管的风险，导致术后并发症的增加。一项研究报道称改良型颈部清扫术后27%的患者感觉肩无力，4.5%患者发生乳糜漏。同时，膈肌麻痹、霍纳综合征、颈丛神经病理性痛综合征等的发生率超过1%[17]。综上所述，目前不主张对甲状腺微小乳头状癌患者常规行预防性颈侧方淋巴结清扫。

对于病灶直径介于1～4 cm的PTC患者，预防性颈侧方淋巴结清扫过去被认为是有必要的，但新版指南对预防性清扫持中立态度，综合国内外文献，支持行颈侧方淋巴结预防性清扫的学者认为：①对于病灶直径介于1～4 cm的患者，颈侧方淋巴结的转移率并不低，不进行清扫则有转移淋巴结残留的风险，将会引起复发。Tomoda等[18]通过对83位PTC术后患者随访发现，术中未进行颈部淋巴结清扫的患者，颈部转移淋巴结以平均1.4 mm/年的速度长大，并且淋巴结增长速度大于3 mm/年的患者，其死亡风险会增高。同时Hwang等[19]发现，B超对甲状腺癌颈侧区淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为93.8%和80.0%。如果将B超作为术前的评估手段，则假阳性率和假阴性率分别为1.9%和2.9%[20]。由于颈部彩超的局限性使得通过彩超决定是否清扫并不完全合理，而预防性清扫可以保证治疗的充分性。②清扫有助于对疾病进行完整的分期分级，如果行颈侧方淋巴结预防性清扫后，病检结果证实存在转移，将会让45岁以上的患者其AJCC分级从III级上升到IV级，进而使得治疗、随访方案发生明显改变；③清扫后如需行放射性碘治疗，可以使放射性碘剂量减少，Hartl等证实cN0、cN1平均放射性碘剂量分别为30、100 mCi[16]；④在并发症方面，文献报道在有经验的医生行功能性颈部清扫后副神经和颈丛的永久性后遗症的发生率可<5%[21]。颈浅神经、舌下神经、臂丛、膈神经以及颈交感神经损伤等较少见[22]。反对预防性颈侧方淋巴结预防性清扫的学者认为：①对于术前并未发现颈侧方淋巴结转移的患者，行颈侧方预防性清扫后，并非都存在淋巴结转移。为了部分患者的利益而对所有患者行淋巴结清扫，所造成的额外损伤是不合理的。Ducoudray[23]统计了603例患者发现，淋巴结术前“阴性”的患者中只有8%的患者发生侧方淋巴结的转移。②如出现复发，再次手术，术后的复发率和死亡率并不会发生显著改变。③即便存在转移，治疗性清扫可能是过度治疗，行放射性碘治疗和内分泌抑制治疗足以控制复发，患者不能从扩大的手术中受益，Lee[24]研究发现，对术前未发现颈侧方淋巴结转移的患者进行清扫与否，都不会影响其术后的复发率。④扩大手术范围地将不可避免带来创伤和并发症的增加，尽管并发症发生率不高，但一旦发生将对患者造成痛苦和负担。

目前，对于手术方式的选择，临床上主张制定个体化治疗方案，单纯从病灶大小、年龄等有限的因素粗糙地决定患者是否行预防性清扫是不合理的，在持不同观点学者的分歧中，国内外专家均支持结合多种因素决定清扫范围，但术前如何确定颈部淋巴结有无异常，目前缺乏准确方法。目前B超作为首选检查用于评估甲状腺及颈淋巴结情况，但Hwang等[19]发现，B超对甲状腺癌中央组淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为30%和86.8%，而对颈侧区淋巴结转移诊断的敏感性和特异性分别为93.8%和80.0%，其诊断价值高于中央组。如果将B超作为术前的评估手段，则假阳性率和假阴性率分别为1.9%和2.9%[20]；由于彩超的局限性，Machens过研究指出，中央区淋巴结转移数量越多，颈侧方淋巴结转移概率越高，Mercante[25]还通过进一步研究发现，中央区淋巴结转移数量≥ 3个是颈侧区淋巴结转移的重要影响因素；与此同时，天津医科大学对71例颈侧方转移患者的单因素分析提示：男性、中央区淋巴结存在转移、中央区淋巴结转移数量多为侧方淋巴结转移的危险因素，其中中央区淋巴结转移数量大于6枚者均有侧方转移，虽然中央区淋巴结具体转移数量与颈侧方淋巴结的转移的关系尚不明确，但可以预测的是：当中央区淋巴结转移数量达到一定数目时，侧方淋巴结发生转移并达到清扫指征的准确性越高[26]。除上述因素外，随着分子生物学的发展，BRAF基因、RAS基因、CD147的表达等在对PTC的淋巴结转移、预后方面也日渐体现出了重要作用，目前研究表明，分子分型可能对手术方式的确定有一定的意义。Yip等[27]报道，106例BRAF V600E基因突变阳性和100例BRAF V600E阴性的PTC患者都未行淋巴结清扫术，术后进行回顾性对照研究，11例突变阳性患者因肿瘤复发或病灶残留需再次手术，而突变阴性患者中仅3例需要再手术，因此他提出BRAF V600E 突变与PTC 的复发和再手术密切相关，对于发现BRAF V600E 突变的患者，初次手术可能需要扩大甲状腺切除和淋巴结清扫的范围。

4 小结

近年来PTC发病率日益增高，手术方式不断改进，希望在减小创伤的同时对该疾病进行精确、适当地治疗，减少复发和死亡。对于肿瘤直径<1 cm、无甲状腺外侵犯、无头颈部放射史等的低危组PTC患者，初次手术仅行甲状腺腺叶切除，目前已基本得到了国内外专家的认可。但对于肿瘤直径1～4 cm的PTC患者，最终手术方式的选择应在充分考虑临床分期，病理组织类型，颈淋巴结转移等的情况下综合判断。

影响预防性中央区淋巴结清扫的因素主要是并发症的出现，排除该因素的影响，预防性中央区淋巴结清扫在不显著增加创伤的同时可以为患者带来更大的利益。而微小癌患者常规行预防性颈侧方淋巴结清扫却不能带来明显的好处。颈侧方淋巴结清扫的争议主要集中在病灶直径介于1～4 cm的患者中，指南对是否常规清扫也未作推荐，整体来看，清扫或不清扫必将分别对无转移和有转移的患者带来不利影响，文献表明年龄、性别、病灶数量、中央区淋巴结转移数量等客观情况均可对侧方淋巴结转移产生影响[28]，单纯凭借其中某一因素决定手术范围显然不合理，但各因素之间相互影响的关系目前尚无明确报道，综合评估尚有待解决。随着分子生物学的发展，分子分型以及基因改变的检查在对PTC的淋巴结转移、预后方面发挥了重要作用，可能对手术方式的确定有一定的意义[29]。

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Choice of surgical method of thyroid papillary carcinoma

MA Shan，YIN Le-ping

R736.1

B

1672-6170(2017)03-0124-04

2017-01-13；

2017-03-24)