衰弱与认知损害相关性研究进展

郝单单 李 放

(首都医科大学附属复兴医院老年科，北京 100038)

· 心血管疾病的诊断与治疗 ·

衰弱与认知损害相关性研究进展

郝单单 李 放*

(首都医科大学附属复兴医院老年科，北京 100038)

随着人口结构的快速转变和老年人口比例的增加，我国失能老年人的数量不断增多，照料这些失能的老年人将给社会带来沉重的医疗和经济负担。衰弱与认知损害是导致老年人失能最常见的原因。目前研究已经证实，衰弱与认知损害存在相互作用，衰弱的老年人更易发生认知损害，认知损害反过来加速衰弱的进展。因此，本文通过复习国内外新的相关文献，对衰弱、认知损害及其相互联系的潜在机制做一综述。

老化；衰弱；认知损害；痴呆

衰弱(frailty)是一种常见的老年综合征。衰弱是指机体面对应激时，内部稳态更易遭受破坏的一种状态。在生命周期中，衰弱由多个系统生理功能的累计损失引起，这种累计损失使得自身平衡储备遭到破坏，当达到某个阈值时，即使相对较小的应激源事件也会造成健康状况不成比例的损害，例如跌倒、残疾、住院，甚至死亡[1-2]。衰弱和认知损害在同一老年人中常相伴发生，其发病率都随着年龄的增加而增长，是导致老年人失能最常见原因。既往研究[3-4]表明，衰弱和认知损害之间存在交互作用，衰弱与认知损害是一个互相影响的恶性循环，其中一方的变化可加重另一方的进展。因此本文期望通过阐明两者之间联系的机制，进行针对性的预防和干预，从而减少老年人衰弱和认知损害的发生和进展。

1 衰弱

目前，衰弱尚无统一的、可操作的诊断标准，为了将衰弱的理论性概念应用到研究和临床实践中，研究者们[1-2，5]提出了几种衰弱的可操作模型。最常用的是Fried等[2]提出的衰弱表型模型，它包括握力减少、步速减慢、非刻意的体质量减低、身体活动减少和自诉疲劳乏力5个指标，符合3条及以上者为衰弱，符合1～2条则为衰弱前期。尽管衰弱表型模型被广泛用于各个研究当中，但是研究者[2]建议建立一个包含多领域的衰弱模型，不仅包含躯体部分，还包括认知、心理、社会等成分，因此，Rockwood等[5]提出了衰弱累计损害模型，并首先使用了衰弱指数(frailty index，FI)这一概念，他将各种症状、体征、化验室检查异常、疾病、残疾等92个变量统称为“缺陷(deficits)”，FI得分为个体存在的“缺陷”数与92的比值， FI得分越高，发生衰弱的可能性越大。Rockwood等[5-6]的FI划界分为0.67，当FI超过这一划界分，机体易于出现不良预后。研究[1]显示，将衰弱的92个指标减少为30个，不会降低其预测效力。此外，目前国际上还有多种衰弱的评估方法，粗略统计约20种，其中40%包括了认知功能。

由于各研究采用的纳入及排除标准、衰弱模型及评估方法不同，所报道的衰弱的患病率差异很大。既往报道[1-2]显示，衰弱在不同人群中的患病率范围为4%～59%，且衰弱的患病率随着年龄的增长而不断升高。

各系统的功能失调是衰弱发生的主要途径，主要表现为神经内分泌的改变、炎性反应介质过度释放、激素的失调等。多种疾病的共存也与衰弱有着密切的关系，多种疾病均可导致机体发生上述病理生理改变[1,7]。

2 认知损害

认知损害也是老年医学领域重要的研究方向。根据认知损害的程度不同，分为轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)与痴呆。MCI是介于认知功能正常和痴呆之间的一种过渡状态，不仅包括记忆域的损害，还包括执行功能、注意力、视空间能力、语言能力等领域的损害，日常生活能力基本保留[8]。MCI可转化为各种类型的痴呆，是痴呆的前期阶段，也是防治痴呆的关键时期。

老年期认知损害最常见的病因是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，此外还有血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆等全身或脑部疾病。以AD为例，其发病机制除Aβ沉积、神经元纤维缠结、Tau蛋白异常磷酸化之外，还有炎性反应、载脂蛋白E基因型(apolipoprotein E, Apo E)等[8-9]。

由于各研究的检测方法、诊断标准以及样本量的不同，既往得出的认知损害患病率具有显著差异。系统研究[10]显示，MCI患病率范围在6.5%～39.1%之间，AD的患病率范围在4%～7%之间。高龄、女性、低教育程度、遗传因素、血管性危险因素[高血压、糖尿病、高脂血症、代谢综合征、冠状动脉硬化性心脏病(以下简称冠心病)、房颤、脑血管病]和不良的生活习惯(吸烟、低锻炼水平、低社交)都是加快MCI向AD转化的危险因素。

3 衰弱与认知损害的联系

目前，虽然衰弱与认知损害之间的关系得到了人们的关注，但仍然缺乏大规模的流行病学调查。仅有的几项研究[11-12]显示衰弱合并认知损害的患病率。日本老年人健康与促进项目对5 104名社区老年人的研究[11]显示，在≥65岁的老年人群中，衰弱合并MCI的患病率为2.7%，并且其患病率随着年龄的增长而不断增加。与单独的衰弱或认知损害相比，衰弱合并认知损害能更好地预测未来老年人不良健康结局的风险，例如痴呆、残疾、住院、甚至死亡[13]。

3.1 衰弱与认知损害

横断面研究[14-15]指出，衰弱老年人的认知损害患病率更高。芬兰的一项研究[14]表明，与正常老年人相比，衰弱的老年人认知损害的患病率增加了8倍，其中，血管性认知损害增加了6倍， AD则增加了4倍。巴西的一项研究[15]还比较了不同衰弱程度老年人认知损害的患病率，结果显示，衰弱前期老年人认知损害患病率为正常老年人的1.4倍，而衰弱则为2.7倍。这表明，衰弱程度越高，发生认知损害的风险越高。可能与共病数量的增加、体力活动的减少、营养缺乏的增加等有关，这些危险因素共同作用于大脑，导致了机体发生认知损害。

几项大型的前瞻性研究[16-17]显示，衰弱与认知损害存在交互作用。衰弱加快了认知功能下降的速度。研究者[18]对基线时无认知损害的墨西哥裔美国老年人进行了10年的随访，结果表明，与健康老年人相比，基线时存在衰弱的老年人认知功能下降速率明显加快,并指出衰弱表型每增加一个条目，MCI的发病率增加63%。同样，认知功能的损害也使得衰弱的发病率显著增加。Raji等[17]的一项研究结果显示，与正常老年人相比， 简明精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)<21分的老年人，衰弱的患病风险显著增加，并猜测低MMSE得分可能是身体衰弱的早期标志物。衰弱与认知损害是一个互相影响的恶性循环，两者之一的变化可加重另一方面的进展。因此，期望找出这一循环中的关键靶点，从而进行有针对性的预防和干预，减缓衰弱和认知损害的进展甚至逆转。有学者[19]近期提出可逆性认知衰弱，强调在认知衰弱前驱期，即在主观认知下降(subjective cognitive impairment，SCD)和衰弱前期进行一级预防，包括增加体力活动、认知训练、健康饮食、戒烟、积极参与社交活动、保证充足的睡眠、维持适当体质量和疾病管理等。

3.2 衰弱与各认知域之间的联系

既往大多数研究[4，14-15，17-18]只关注衰弱与总体认知之间的关系，没有分析衰弱与各认知域之间的关系。有限的几项研究[16，20]中大多提示衰弱与执行功能相关，记忆力很少受累。其机制考虑为衰弱主要与血管性认知损害相关，较多地影响了执行功能，而不是记忆力。但是拉什记忆与老化项目[21]的结果提示，衰弱与所有的认知领域(包括记忆力)都相关。Wu等[22]研究了1 839名社区老年人，结果显示，衰弱前期与非记忆等认知域相关，而衰弱期则与包括记忆在内的所有的认知域都显著相关。增加了年龄因素后，发现衰弱与各认知域的关系在不同年龄也存在差别。如在50～65岁的人群中，衰弱仅与记忆力相关，在75岁以上的人群中，衰弱与全面认知、执行功能、处理速度、注意力、视空间能力均相关，而与记忆力无关[20]。这些结果的差异潜在的机制还不清楚，仍有待进一步探讨。

3.3 认知损害与各衰弱指标之间的联系

认知损害与不同的衰弱指标之间也存在关联。爱尔兰的一项研究[20]表明，在衰弱的5个表型中，握力和步速与全面认知、执行功能、注意等认知域都呈强相关，自诉疲劳乏力与全面认知相关，而身体活动减少和体质量下降与各认知域都不相关。

研究[23]显示步速下降可以增加未来认知功能下降的风险，并且步速减慢联合认知损害能够更好地预测未来痴呆的发生及进展，其联系机制可能是认知功能损害使得注意分配障碍，这在姿势的维持和步态的稳定中起到重要作用，从而引起步速减慢和跌倒。因此许多学者[24-25]认为，步速下降可能是认知损害早期的生物标志物。

4 衰弱与认知损害联系的潜在机制

认知和衰弱之间存在共同的发病机制，并且各机制之间不是独立的，而是通过相互作用，共同引起躯体衰弱和认知损害。目前主要的机制如下。

4.1 基因遗传机制

Apo E是一种含有299个氨基酸的单链多肽糖蛋白，在脂类代谢中起了重要作用。既往研究[26-27]显示，ApoE等位基因的变异不仅是AD、冠心病等疾病的常见的危险因素，也与衰弱的多个表型相关，因此Apo E既可以作为“认知基因”也可以作为“衰弱基因”。此外，血管转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的多态性也可能是衰弱和认知损害共同的危险因素。研究[26]显示，ACE基因的插入或缺失变异是冠心病、心血管疾病、AD等慢性疾病的危险因素，同时也可以导致躯体功能的下降以及肌少症。

4.2 共病机制

既往研究[28-29]表明，共病如充血性心力衰弱、心肌梗死、外周动脉病、糖尿病、高血压都能使衰弱和认知损害的风险同时增加。脑白质疏松是共病的一个典型表现，其机制包括各种原因导致的血脑屏障的破坏、脑组织的氧化损伤等[30]。这些损伤导致大脑间不同区域的联系减少，不仅造成了认知功能下降，也造成了躯体运动功能的损害[31]。肌少症是衰弱可靠的标志物，也可能受多种疾病影响而恶化，包括高血压、糖尿病、卒中等，因而也是共病常见的临床表现之一。肌少症和认知功能之间也存在联系。Moon等[32]的研究显示，在校正了年龄、性别等混杂因素后，基线时存在肌少症的老年人，在 5年的随访后，更易发展为认知损害，其潜在的生物学机制尚不清楚，可能与炎性反应因子(C反应蛋白、白细胞介素-6等)、胰岛素抵抗、氧化应激等因素有关。

4.3 炎性反应机制

炎性反应可能是导致躯体衰弱和认知损害的另一个重要原因。炎性反应标志物的增高，例如C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子在衰弱、认知损害、痴呆的老年人中都很常见。流行病学和病理生理学证据[33]显示，炎性反应可能通过介导激素代谢失调、氧化应激、脑血管疾病，引起了衰弱、认知损害和痴呆的发生。大脑的氧化损伤导致炎性反应因子的增多，透过血脑脊液屏障，引起淀粉样蛋白前体肽增多，加速了AD的发生。此外炎性反应因子也可作用于骨骼肌，引起骨骼肌密度和质量的下降，从而引起肌少症，最终导致衰弱[34]。

4.4 代谢机制

既往流行病学及基础研究[35]证实了代谢综合征(metabolic syndrome, MS)与老年期认知损害的相关性，并提出了“代谢认知综合征”这一概念，它是指代谢综合征合并由变性或心血管因素引起的认知损害。代谢综合征是因糖尿病、中心型肥胖、血脂异常、高血压等内分泌、心血管疾病导致的胰岛素抵抗的一系列代谢异常，对大脑认知功能和躯体功能都有着广泛的不良影响。既往研究[36]显示，MS组分中高血糖伴高血压组合对认知功能损害相对较严重，主要表现在注意、计算、记忆和视空间能力上。另外，炎性反应、肌少症可能在这一联系中起了关键作用。

4.5 营养机制

最近，营养因素对衰弱及认知损害的影响得到了广泛关注。研究[37]表明饮食结构可能与老年期认知功能相关，并且营养素的缺乏(铁、蛋白质、维生素D、维生素B12、维生素B6等)也可能是引起衰弱的重要原因。流行病学研究[38-39]显示，热量摄入减低，必需营养成分摄入减低都与乏力、体力活动减少、记忆力减退相关。饮食模式也同时对衰弱和认知功能产生影响。在一个基于社区的老年人群中，与非地中海饮食的老年人相比，严格遵循地中海饮食的老年人衰弱的发病率比例更低，且认知功能下降的速度及从MCI进展为AD速度更慢[40]。

5 总结和展望

以上基础和临床研究都证实了衰弱与认知损害存在相互作用，衰弱显著增加了老年人未来患认知损害的风险，认知损害也可加快老年人衰弱的进展，这可能与两者享有共同的发病机制有关。衰弱合并认知损害增加了老年人未来残疾、住院、死亡等不良健康事件的风险，因此期望通过积极干预，减缓衰弱和认知损害的发生、发展，实现老年群体的“成功老化”。

纵观当前，我国目前在认知和衰弱领域的研究起步较晚，还有许多尚待研究之处：首先我国衰弱合并认知损害的患病率尚不清楚；其次，衰弱与各认知域，以及认知损害与各个衰弱指标的关系还存在很大争议；最后，衰弱与认知损害共同的发病机制尚未完全清楚。因此，未来需要大量基于人口的横断面及前瞻性研究来阐明这些观点。

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编辑 孙超渊

Research progress in the association between frailty and cognitive impairment

Hao Dandan, Li Fang*

(DepartmentofGeriatrics,FuxingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Rapid demographic changes with increasing percentage of old age, particularly in our country, will lead to larger number of elderly being at risk of dependent. Moreover, larger economical and medical burden will be brought for caring more and more dependent older people. Two of the most common causes of dependent are frailty and cognitive impairment. A number of studies have showed that frailty increases the risk of future cognitive decline and that cognitive impairment increases the risk of frailty. It is suggested that cognition and frailty interacted within a vicious cycle associated with ageing. This article reviews frailty, cognitive impairment, and the association between frailty and cognitive impairment. Some of the mechanisms that potentially underlying this relationship is discussed as well.

aging; frailty; cognitive impairment; dementia

首都临床特色应用研究(Z141107002514177)。This study was supported by Capital Characteristic Clinical Application Research(Z141107002514177).

时间：2017-06-09 17∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170609.1726.020.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.016]

R592

2017-01-14)

*Corresponding author， E-mail：lifangwa@sina.com